肝豆狀核變性肝纖維化的中西醫(yī)發(fā)病機制及治療研究進展

馬 瑩，張 娟，陳 宏，王云寶

（1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038； 2 安徽省中醫(yī)院，安徽合肥230031）

●“太陽每天都是新的”。河流的不斷流動使誰都無法“兩次踏進同一條河流”。習慣于豎著切蘋果的人永遠也不會發(fā)現(xiàn)蘋果內(nèi)的五角星圖案。固有的學(xué)科知識有時會成為你難以脫掉的有色眼鏡，請想一想它的局限，再看一看其他學(xué)科的發(fā)展，創(chuàng)意和靈感就產(chǎn)生了。

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜?。╓ilson disease，WD），是一種基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀、精神癥狀、肝腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F）等。肝纖維化不是傳統(tǒng)意義上的獨立疾病，而是涉及多種肝臟細胞、細胞因子、信號通路等參與的復(fù)雜病理生理過程，是指由各種致病因素引起的肝內(nèi)纖維生成與降解失衡，如果不能消除致病因素，纖維化過程將逐步演變，最終導(dǎo)致肝硬化甚至肝衰竭。

HLD 臨床表現(xiàn)多樣，多為慢性起病，最早受累的靶器官為肝臟［1］。HLD 致病基因定位于染色體13q14.3，ATP7B 基因主要通過肝臟表達并負責肝細胞內(nèi)的銅轉(zhuǎn)運，ATP7B 基因突變致高濃度的銅在組織、細胞中累積，不能將多余的銅離子通過跨膜轉(zhuǎn)運亦不能通過膽道排泄而持續(xù)蓄積于肝臟內(nèi)，形成HLD 肝纖維化。

1 HLD 肝纖維化的發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)發(fā)病機制

HLD 肝纖維化是肝臟遭受多余銅離子刺激而惡化期間的發(fā)生的病理表現(xiàn)，中醫(yī)初期屬“脅痛”“黃疸”，晚期屬“鼓脹”“肝積”等范疇。

HLD 肝纖維化病機是銅邪內(nèi)生，肝膽疏泄失職。本病雖以虛為主，但可由虛致實，虛實并見。肝膽疏泄失權(quán)，氣機郁滯，銅毒積聚；疏泄過及，氣機四逆，致銅毒四布［2］。韓輝等［3］認為 HLD 肝纖維化系先天稟賦不足，腎開合失司，肝腎同源，則肝血亦虛，血虛生風。鮑遠程［4］認為銅毒內(nèi)蘊、痰瘀互結(jié)貫穿本病始末為主要病機，先天稟賦不足、氣血虧虛為引起本病的根本原因。銅毒日久不去，沉著臟腑脈絡(luò)，病邪深入，而見病程漫長，纏綿難愈。楊文明等［5］認為銅濁毒邪是HLD 肝纖維化病情發(fā)展演變規(guī)律的決定因素，痰濁、瘀血相兼為病、相互化生。中醫(yī)學(xué)者們對HLD 肝纖維化的病因病機雖各抒己見，但一致認為銅毒是導(dǎo)致本病的關(guān)鍵，決定著本病的發(fā)病、進展及預(yù)后。

1.2 西醫(yī)發(fā)病機制

正常情況下，肝臟星狀細胞（Hepatic stellate cell，HSC）處于休眠時期，當肝臟受到沉積的銅離子影響時HSC 被活化并持續(xù)增殖，導(dǎo)致細胞外細胞基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）合成增加，晚期ECM 降解減少，最終導(dǎo)致肝纖維化［6］。

張娟［7］通過實驗發(fā)現(xiàn)HLD 肝纖維化發(fā)生時，p38絲裂素激活蛋白激酶（p38MAPK）被激活，從而參與目的基因的表達，影響HLD 銅負荷大鼠肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程；吳鵬等［8］通過實驗發(fā)現(xiàn)被銅負荷大鼠肝纖維化組織，Notch 信號通路中受體Notch3 被激活，并隨著肝纖維化的逐步加重而同時增加，表明HSC 轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞（Myofibroblast，MFB）由Notch 信號通路介導(dǎo)并促其活性被激發(fā)，進而演變?yōu)楦卫w維化。蔣懷周等［9］應(yīng)用代謝組學(xué)研討，提示過量銅蓄積于肝臟時，影響了鳥氨酸循環(huán)和三羧酸循環(huán)的銜接環(huán)節(jié)，實驗大鼠肝功能如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標升高，肝組織出現(xiàn)肝纖維化的病理學(xué)改變，肝細胞凋亡增多。李慢等［10］通過提取基因組DNA 研究，證實我國以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的HLD 患者ATP7B 基因突變特性是以外顯子8 和12 等熱點突變和廣泛罕見突變組成，發(fā)現(xiàn)16 號外顯子也是一個重要的突變位點，早期的干預(yù)對提高患者的生存周期具有重要意義。

2 治 療

從中醫(yī)藥的多效應(yīng)、多渠道的療效特點來看，中醫(yī)藥可通過改善銅代謝、調(diào)節(jié)ECM 合成或降解、抑制HSC 活性在不同程度上可以防治HLD肝纖維化。治療上選用含銅量較低的中藥，其中單味中藥丹參、姜黃、水飛薊素類等被證實有效。

HLD 肝纖維化西醫(yī)治療主要分為原發(fā)病的治療，即阻止銅吸收和促進排銅；ECM 的抑合成、促降解；抑制 HSC 活性；促進肝細胞再生［11］。肝纖維化具有可逆性，目前特異性強、療效好的治療藥物研發(fā)較少［12］。臨床主要運用的包括鋅劑、四硫鉬酸銨、青霉胺等治療原發(fā)病HLD，合并保肝、降酶的藥物抗肝纖維化。目前暫無治療HLD 肝纖維化的高效西藥，故臨床多采用排銅治療聯(lián)合中醫(yī)中藥防治HLD 肝纖維化。

張娟等［13］認為肝豆靈（大黃、黃連、丹參、金錢草、姜黃、莪術(shù)）通過通腑利濕、化瘀散結(jié)作用可促進HSC 的凋亡，且以肝豆靈及青霉胺聯(lián)合用藥的抗纖維化的效果更優(yōu)。董健健等［14］認為肝豆湯（大黃、澤瀉、黃連、姜黃、金錢草、三七）參與調(diào)節(jié)肝細胞中銅代謝相關(guān)蛋白如 ATP7b，ATOX1，CCS，COX17 的表達，從而發(fā)揮促進排銅和保護肝細胞的作用。吳曉瑛等［15］認為丹參川芎嗪利于肝細胞修復(fù)再生，抑制肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，延緩肝纖維化時間。王訓(xùn)等［16］研究通過丹參粉針劑聯(lián)合谷胱甘肽治療，血清透明質(zhì)酸酶、IV 型膠原等指標明顯降低，肝纖維化程度得到減輕或逆轉(zhuǎn)，肝功能得到明顯改善。閆冰川等［17］研究通過用四氯化碳（CCL4）誘導(dǎo)的肝纖維化動物模型，證實了苦參素聯(lián)用扁桃苷能有效地減緩實驗小鼠的肝纖維化程度，有明顯的治療肝纖維化效果。方向等［18］研究通過二巰基丙磺酸鈉+清熱利膽解毒湯（大黃、黃連、姜黃、金錢草、三七）聯(lián)合治療，患者肝纖4 項指標無明顯改變，可能與治療時間有關(guān)，短期的治療可能不會影響患者的肝纖維化指標水平，需連續(xù)隨訪并觀察。李艷艷等［19］通過臨床研究表明臍血干細胞移植聯(lián)合丹紅注射液治療可有效改善肝硬化患者的臨床癥狀，抑制肝纖維化進程。

HLD 肝纖維化進行性加重導(dǎo)致肝衰竭或進展到肝臟失代償末期時，肝移植治療尚需臨床驗證；HLD 屬基因遺傳病，基因治療亦是具有前景的途徑，目前已有大量國內(nèi)外臨床試驗證實了骨髓間充質(zhì)干細胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植治療肝硬化肝纖維化的確切療效［20］，干細胞移植有望從根本上治療HLD 肝纖維化。

3 討 論

HLD 肝纖維化發(fā)生率較高，嚴重的肝纖維化導(dǎo)致急（慢）性肝炎、爆發(fā)性肝病、肝硬化、肝衰竭等各種臨床癥狀，故臨床應(yīng)予以足夠重視，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早救治。HLD 肝纖維化無法徹底治愈，尚需長期藥物支持。中藥或中成藥在一定程度上解決了西藥的不良反應(yīng)，符合本病的用藥原則及要求，可長期維持治療，應(yīng)用前景廣闊，但中醫(yī)對HLD肝纖維化各階段的辨證分型及具體的療效標準尚未完善［21］。兩者各有利弊，需找準中醫(yī)藥、西醫(yī)在治療上各自的特點，相互結(jié)合，HLD 肝纖維化的逆轉(zhuǎn)才能通過中西醫(yī)結(jié)合治療得以實現(xiàn)。