中藥注射液治療慢性心力衰竭患者臨床研究進(jìn)展

劉聰聰，閆建玲，李 達(dá)，麻 莉，蘇潤(rùn)澤

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西晉中030619； 2.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西太原030013）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由于多種原發(fā)心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心肌炎、心臟瓣膜病、缺血性心臟病等）導(dǎo)致心肌廣泛損傷，引起心肌細(xì)胞變性壞死，從而導(dǎo)致收縮和（或）舒張功能減退而形成的一類(lèi)綜合征，是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的最終歸宿［1-2］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHF發(fā)病逐漸年輕化且發(fā)病率逐年上升，年病死率達(dá)40%，5年生存率與多數(shù)惡性腫瘤相當(dāng)，為一種慢性進(jìn)行性病變，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命安全［3-7］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性心力衰竭雖取得了一定進(jìn)展，但仍存在癥狀緩解不明顯、藥物抵抗、副作用較大等一些不足；而中藥注射液具有改善癥狀、使用方便、預(yù)后較佳等優(yōu)勢(shì)，已成為臨床治療慢性心力衰竭的重要組成部分。本文經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)已有20余種中藥注射液用于治療慢性心力衰竭，相關(guān)的臨床研究也取得了一定的進(jìn)展，現(xiàn)對(duì)臨床常用的18種中藥注射液及其分子機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期指導(dǎo)用藥，進(jìn)一步提高臨床療效。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌水平

神經(jīng)、內(nèi)分泌改變是心力衰竭的重要代償機(jī)制之一，在影響心室重構(gòu)等方面發(fā)揮著重要作用，尤其體現(xiàn)在調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)及心臟激素方面［8］。

1.1 調(diào)節(jié)RASS系統(tǒng)

交感-腎上腺素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過(guò)度興奮是導(dǎo)致心力衰竭患者心肌纖維化的一項(xiàng)重要因素［9］。血管緊張素II（AngII）作為心室重構(gòu)的關(guān)鍵因素，及醛固酮、去甲腎上腺素等多種內(nèi)分泌因子，被激活可導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴留，使外周阻力增加、心臟負(fù)荷加重，導(dǎo)致心室重構(gòu)，加重心力衰竭進(jìn)展［10］。中藥注射液可通過(guò)抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，抑制心肌細(xì)胞纖維化，改善心室重構(gòu)。張虎等［11］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可降低CHF患者AngII水平，抑制心肌細(xì)胞變性，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。胡昌盛等［12-13］研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液、生脈注射液均可降低CHF患者血清中AngII含量，又可抑制RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活，增加水鈉代謝，減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，延緩心力衰竭進(jìn)展。

1.2 調(diào)節(jié)心臟激素

心臟激素包括心鈉肽（ANP）及腦鈉肽（BNP）。心力衰竭患者ANP及BNP水平顯著升高，尤其是BNP，是心力衰竭的重要診斷指標(biāo)。而NT-proBNP作為BNP的前體，因其半衰期較長(zhǎng)，故在臨床中被廣泛運(yùn)用。薛立新等［14-16］研究發(fā)現(xiàn)益氣復(fù)脈注射液、瓜蔞皮注射液、大株紅景天注射液用于治療CHF時(shí)，與對(duì)照組相比，可顯著降低患者血清NT-proBNP水平，減少水鈉潴留，改善心衰癥狀。張孔雁等［17］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭患者經(jīng)磷酸肌酸鈉聯(lián)合苦碟子注射液治療后，血清中ANP、NT-proBNP等神經(jīng)內(nèi)分泌因子指數(shù)均低于對(duì)照組，表明苦碟子注射液有利于抑制心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子過(guò)度激活，延緩心肌纖維化進(jìn)展。

2 抑制心肌細(xì)胞纖維化，改善心室重構(gòu)

心肌細(xì)胞纖維化是由于炎癥因子刺激或其他原因?qū)е滦募〖?xì)胞內(nèi)膜增厚，纖維結(jié)締組織喪失正常的收縮功能，最終導(dǎo)致心室形狀、容量以及心室肌質(zhì)量的改變，即心室重構(gòu)，是心力衰竭的基本機(jī)制［18］。心肌細(xì)胞纖維化為慢性心力衰竭最重要的病理學(xué)基礎(chǔ)，抑制心肌細(xì)胞纖維化可控制慢性心力衰竭患者心功能的進(jìn)一步惡化［19］。

郭桂英等［13］使用生脈注射液治療CHF時(shí)，發(fā)現(xiàn)治療組患者左室射血分?jǐn)?shù)、左室內(nèi)徑縮短率、室壁增厚率、每搏量、室間隔運(yùn)動(dòng)幅度明顯改善，表明其可改善心室順應(yīng)性，改善心室重構(gòu)。武強(qiáng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西醫(yī)治療充血性心力衰竭基礎(chǔ)上，加用舒血寧注射液治療后，患者左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期容積等左室重構(gòu)指標(biāo)均顯著降低，表明舒血寧注射液在改善CHF患者心室重構(gòu)方面有著較為積極的促進(jìn)作用。呂哲等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在疏血通注射液治療CHF患者基礎(chǔ)上加用丹參酮注射液，發(fā)現(xiàn)治療組患者左室收縮末期內(nèi)徑及容積降低較對(duì)照組明顯，且治療組左室射血分?jǐn)?shù)升高，表明丹參酮注射液聯(lián)合疏血通注射液可有效改善CHF患者的臨床療效，延緩心室重構(gòu)進(jìn)展。研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)能力過(guò)強(qiáng)，可影響膠原合成，導(dǎo)致心肌組織纖維化［22］。曹選超等［23］研究發(fā)現(xiàn)，心脈隆注射液可降低老年CHF患者血清中基質(zhì)MMP-2、MMP-9水平，促進(jìn)組織修復(fù)，刺激新血管形成，顯著改善心衰患者心肌組織纖維化，延緩心室重構(gòu)。

3 改善心肌細(xì)胞代謝

心肌細(xì)胞將需要的能量即三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為機(jī)械能的過(guò)程為心肌細(xì)胞代謝，主要為維持心臟正常收縮功能，研究發(fā)現(xiàn)，能量的產(chǎn)生與心力衰竭關(guān)系最緊密［24-25］。慢性心力衰竭患者心肌細(xì)胞中ADP、AMP生成障礙，是心力衰竭收縮力急劇下降的一項(xiàng)重要原因［26］。

軒?kù)o靜等［27］研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液治療CHF惡性心臟事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)西藥組；其中人參皂苷可保護(hù)線粒體，促進(jìn)ATP合成，改善心肌細(xì)胞代謝，使Ca2+內(nèi)流增加，從而增強(qiáng)心肌收縮力［28］。方作春［29］研究發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF時(shí)，治療組患者左室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量和心搏出量、6 min步行試驗(yàn)明顯優(yōu)于單純西藥治療組（單純環(huán)磷腺苷葡胺），且患者高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯降低；經(jīng)研究，參芪扶正注射液可抑制磷酸二酯酶的活性，增強(qiáng)心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)，加強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮［30］。裴強(qiáng)等［31］研究發(fā)現(xiàn)參附注射液治療CHF時(shí)，可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，抑制心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增加心肌收縮力。徐志芳等［32］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素注射液可提高CHF患者細(xì)胞中Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP酶的活性，降低內(nèi)皮素含量，并可清除自由基，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善心肌細(xì)胞代謝。

4 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成、分泌多種舒/縮血管因子、炎性介質(zhì)、生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞因子，在凝血和防止血栓形成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)的平衡中起著重要作用，其受損程度與心力衰竭密切相關(guān)［33-34］。內(nèi)皮功能損傷標(biāo)志物如血清CD34、血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素（ET）、腫瘤壞死因子、C 反應(yīng)蛋白水平與神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平呈正相關(guān)［35］；且隨著心功能不全的發(fā)展，內(nèi)皮功能越來(lái)越差，分泌的血管舒張因子 NO 水平也越來(lái)越低［33］。張紅梅［36］研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液治療CHF患者，治療組vWF等內(nèi)皮損傷水平較對(duì)照組明顯下降，且左室射血分?jǐn)?shù)水平提高，表明丹參川芎嗪注射液可改善心衰患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而改善心功能、緩解癥狀。宋曉燕［37］研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF患者，治療組ET-1、血管神經(jīng)肽Y、核因子kb、白介素、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，NO水平相應(yīng)升高，表明丹紅注射液可降低心衰患者炎癥因子水平、舒張血管，從而改善心肌內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩病情進(jìn)展［38］。陳剛［39］研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽與常規(guī)西藥治療CHF相比，治療組IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥因子水平顯著低于對(duì)照組，提示丹參多酚酸鹽可抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷，改善患者內(nèi)皮功能。朱華源等［40］研究發(fā)現(xiàn)血塞通注射液在治療心力衰竭患者時(shí)，治療組患者血小板、紅細(xì)胞壓積、全血黏度等均顯著低于對(duì)照組，表明其可促進(jìn)心臟血液循環(huán)，改善心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)，改善心功能。

5 小結(jié)

慢性心力衰竭為一種慢性進(jìn)行性疾病，其病程纏綿、反復(fù)發(fā)作且預(yù)后較差。面對(duì)西藥治療慢性心力衰竭癥狀改善不明顯等缺點(diǎn)，亟須與癥狀改善較明顯、副作用相對(duì)較小的中醫(yī)藥治療相結(jié)合。目前對(duì)于中藥注射液治療慢性心力衰竭機(jī)制的研究較為明確，尤其體現(xiàn)在調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌水平以及改善心室重構(gòu)等方面。雖然中藥注射液在改善患者癥狀、提高左室功能、改善預(yù)后等方面顯示出較好的優(yōu)勢(shì)，但臨床研究存在辨證標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、證據(jù)不充分、規(guī)模較小等不足，需規(guī)范中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行多中心、大規(guī)模臨床研究，以期取得更充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地應(yīng)用于臨床。

因此，在臨床治療慢性心力衰竭時(shí)應(yīng)根據(jù)患者癥狀、舌脈辨證施治，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上合理加用中藥注射液，使中西醫(yī)治療有效結(jié)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)臨床療效，降低病死率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。