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    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥新藥——羅莫索單克隆抗體綜述

    2020-12-27 18:19:26甘鑫琰黃凌依王海溦鄭資卓何享旺林恒逸葛玲玲3戢曉丁若鄰孫煒朱玲4
    四川生理科學(xué)雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:單克隆骨細(xì)胞成骨細(xì)胞

    甘鑫琰 黃凌依 王海溦 鄭資卓 何享旺 林恒逸 葛玲玲3 戢曉 丁若鄰 孫煒 朱玲4

    ·綜 述·

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥新藥——羅莫索單克隆抗體綜述

    甘鑫琰*1黃凌依1王海溦1鄭資卓1何享旺2林恒逸1葛玲玲3 戢曉1丁若鄰1孫煒1朱玲?4

    (1. 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610041;2. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610041;3. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610041;4. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室,四川 成都 610041)

    骨質(zhì)疏松是一種代謝性骨質(zhì)病變,好發(fā)于絕經(jīng)后婦女,常表現(xiàn)為骨骼疼痛等,可增加老年女性的骨折風(fēng)險。本文基于臨床常用的骨質(zhì)疏松治療藥物,結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展,圍繞新型治療藥物——羅莫索單克隆抗體的作用機制、臨床應(yīng)用以及藥效對比等進(jìn)行綜述,為絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松的婦女提供治療選擇。

    骨質(zhì)疏松;絕經(jīng)后婦女;羅莫索單克隆抗體

    世界衛(wèi)生組織(World health organization,WHO)將骨質(zhì)疏松癥定義為:多種原因?qū)е碌墓敲芏龋˙one mineral density,BMD)和骨量下降,骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞,造成骨脆性增加,從而增加骨折發(fā)生概率的全身性骨骼疾??;其本質(zhì)為一種代謝性的骨質(zhì)病變。常見的骨質(zhì)疏松類型主要包括:老年性骨質(zhì)疏松、特發(fā)性骨質(zhì)疏松以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。其中,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal osteoporosis,PMOP),是指女性在絕經(jīng)后,卵巢的內(nèi)分泌功能逐漸衰退,出現(xiàn)失調(diào),從而導(dǎo)致雌激素水平下降而形成的代謝性疾病。據(jù)資料顯示[1],全國骨質(zhì)疏松患者約超過7000萬,其中PMOP約占80%,且我國是老齡人口最多的國家,約25%的絕經(jīng)后婦女患有此病,隨著老齡化的加重,其患病率還將進(jìn)一步升高,因此PMOP的預(yù)防與治療非常重要。

    雙膦酸鹽類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣的PMOP治療藥物,其主要作用機制為限制破骨細(xì)胞的功能。然而雙膦酸鹽類藥物與雌激素受體調(diào)節(jié)劑相似,可以引起乳腺癌和腦血栓等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。因此,研究新型的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物十分必要。近年來多項研究表明,抗NF-κB配體受體激活劑(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand,RANKL)單克隆抗體——狄迪諾塞麥(Denosumab)、重組人甲狀旁腺素特立帕肽(Teriparatide)以及人源化的骨硬化蛋白單克隆抗體——羅莫索單抗(Romosozumab)等新藥物可對PMOP產(chǎn)生積極的治療效果。其中Romosozumab使用后,對髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折三種骨折都有效果;患者BMD增加明顯,而骨骼畸形等不良反應(yīng)明顯減少,因此備受關(guān)注。

    本文就PMOP的治療新藥物Romosozumab與其他藥物進(jìn)行對比和綜述。

    1 Romosozumab藥理作用及機制

    骨硬化蛋白(Sclerostin,SOST)是一種由SOST基因編碼包含胱氨酸結(jié)的分泌型糖蛋白,是骨形成蛋白的拮抗劑,對骨的形成負(fù)調(diào)控,在調(diào)節(jié)骨重建過程中發(fā)揮重要作用[3]。Romosozumab是2019年美國食品及藥物監(jiān)管局(Food and drug administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療骨質(zhì)疏松癥的人源化的骨硬化蛋白單克隆抗體,可結(jié)合并抑制骨硬化蛋白,從而產(chǎn)生促進(jìn)骨細(xì)胞增生及分化、抑制破骨細(xì)胞的破骨活性等作用。

    1.1 增強Wnt信號通路,促進(jìn)成骨細(xì)胞增生及分化

    生理狀態(tài)下,位于成骨細(xì)胞膜上的跨膜卷曲蛋白及低密度脂蛋白相關(guān)受體5/6(Low-density lipoprotein receptor-related protein,LRP5/6)通過與Wnt家族蛋白結(jié)合而磷酸化細(xì)胞內(nèi)散亂蛋白,進(jìn)一步磷酸化下游蛋白質(zhì)糖原合酶激酶-3β,從而阻斷β-鏈蛋白的降解過程[4]。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-鏈蛋白積聚到一定濃度后,β-鏈蛋白可轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi),與T細(xì)胞因子/淋巴增強因子(T-cell factor/lymphoid enhancing factor,Tcf / Lcf)轉(zhuǎn)錄因子家族相結(jié)合,促進(jìn)與成骨細(xì)胞增生及分化相關(guān)的基因表達(dá)。近期研究還發(fā)現(xiàn)Wnt通路還可直接調(diào)控成骨細(xì)胞的糖有氧氧化、氨基酸代謝和脂肪酸氧化[5]。而骨硬化蛋白通過結(jié)合LRP5/6,直接抑制Wnt蛋白與LRP5/6的結(jié)合,從而使Wnt信號通路傳導(dǎo)受阻。

    除上述途徑外,骨硬化蛋白還可通過與低密度脂蛋白相關(guān)受體家族其他蛋白相結(jié)合,進(jìn)而間接地競爭性抑制Wnt蛋白與LRP5/6的結(jié)合,對成骨細(xì)胞增生與分化造成影響,一定程度地阻斷骨形成過程[6]。

    Romosozumab通過結(jié)合骨硬化蛋白,抑制骨硬化蛋白與LRP5/6和低密度脂蛋白相關(guān)受體家族其他蛋白的結(jié)合,起到增強Wnt信號通路的作用,極大促進(jìn)與成骨細(xì)胞增生及分化相關(guān)的基因表達(dá),從而促進(jìn)成骨細(xì)胞活性,增加骨密度,逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[7]。

    1.2 增強Wnt信號通路,抑制破骨細(xì)胞的破骨活性

    生理狀態(tài)下,RANKL是影響破骨細(xì)胞分化的重要因子,可增強破骨細(xì)胞的活性。激活了的Wnt信號通路不僅可以直接促進(jìn)骨保護(hù)素的分泌,進(jìn)一步抑制RANKL的表達(dá)以降低骨吸收[4];而且可以通過LRP5/6激活環(huán)磷酸腺苷通路,與轉(zhuǎn)錄因子NFATc1結(jié)合,影響破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)[8]。因此,Romosozumab可以通過結(jié)合并抑制骨硬化蛋白,增強Wnt信號通路來抑制RANKL的表達(dá)并抑制破骨活性,從而對逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松進(jìn)程起到一定作用。

    1.3 其他作用機制

    近期研究發(fā)現(xiàn),骨硬化蛋白還可活化絲裂原活化蛋白激酶信號通路,加強破骨細(xì)胞的分化程度,進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收活動[9]。同時,SOST基因和Wnt信號傳導(dǎo)通路也存在于骨組織以外的多種組織器官中,如腎、消化道等。因此,Romosozumab的臨床作用還有待更多研究進(jìn)行探索。

    2 Romosozumab與其它治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物的對比分析

    迄今已有多種藥物可用于PMOP的治療,Romosozumab與既有藥物相較,存在一些優(yōu)勢與特點。

    2.1 對預(yù)防和治療髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折的作用對比

    Liu團隊[10]進(jìn)行了一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析,綜合比較預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松或絕經(jīng)后婦女脆弱性骨折的藥物效果,分析結(jié)果特立帕肽、羅莫索單抗和大多數(shù)雙磷酸鹽的療效較高,其中,羅莫索單抗和大多數(shù)雙磷酸鹽可以預(yù)防髖部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折,而其他藥物(特立帕肽等)只對一種或兩種骨折類型有效。

    2.2 對患者礦物質(zhì)密度的作用

    阿侖膦酸鈉(Alendronate Sodium,ALN)是第三代含氨基二膦酸鹽類骨吸收抑制劑,其抗骨吸收機制主要是通過抑制破骨細(xì)胞活性,多用于PMOP。相較ALN,使用Romosozumab的患者BMD增加更多[10,11]。Romosozumab減少椎骨骨折的作用也較ALN更好[12]。試驗表明,雖然受到寬CI的限制,Romosozumab較ALN治療骨質(zhì)疏松的效果更好[12]。雖然II期實驗結(jié)果顯示使用Romosozumab可能更易出現(xiàn)注射部位反應(yīng)(如不適、疼痛、紅斑、皮疹、血腫或出血等)[11],但與ALN相比,兩者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的百分比無顯著差異[10,11]。Romosozumab的潛在并發(fā)癥如骨質(zhì)過度生長、骨骼畸形和骨外效應(yīng)等都已被證明風(fēng)險極小,但在高風(fēng)險患者中其對心血管健康的影響仍需進(jìn)一步評估。

    2.3 作用于椎體皮質(zhì)層的骨形成的反應(yīng)

    Teriparatide是目前治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松常用的合成代謝療法,通過刺激骨形成和骨吸收有效降低骨折的發(fā)病率,BMD也可升高或基于不同的給藥方式減少。由連續(xù)輸注在甲狀旁腺激素的濃度的增加可以進(jìn)一步增加骨吸收。由于Romosozumab并不抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的代謝途徑或膠原誘導(dǎo)的血小板聚集通路,其不良反應(yīng)輕微[13]。研究表明,Teriparatide在PMOP治療中對腰椎骨密度的改善作用及安全性均優(yōu)于ALN[14]。在Harry團隊[15]開展的多中心Ⅱ期臨床試驗中對比了Teriparatide和Romosozumab治療PMOP的作用。Romosozumab和Teriparatide有不同的作用機制:Teriparatide增加基于重塑的骨形成,但同時也增加了再吸收,兩種作用在一定程度上相互抵消;而Romosozumab對骨具有雙重作用,增加了骨形,同時有效降低了再吸收。該項研究采用雙能X線骨密度儀證實了Romosozumab使腰椎和全髖的體積骨密度增加17.7%,相較于Teriparatide組12.9%的增量作用更強。同時,該團隊提出Romosozumab對骨密度和質(zhì)量的改善幅度優(yōu)于Teriparatide的原因主要在于椎體皮質(zhì)層的骨形成反應(yīng)更為明顯。據(jù)此,該Romosozumab有望替代傳統(tǒng)療法,作為一種快速降低骨骼骨折風(fēng)險的潛在療法,后期進(jìn)一步的研究有助于它在臨床上更廣泛的普及使用,為提升PMOP的治療效果和預(yù)后情況提供全新的思路。

    3 發(fā)展與展望

    目前,許多基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)進(jìn)行了對PMOP的單克隆抗體進(jìn)行。結(jié)果表明,這些藥物可以提高骨量,促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,并有骨質(zhì)疏松癥有一定的治療效果。然而,這些藥物的副作用的研究數(shù)據(jù)和骨折效果仍然不充分,使用Romosozumab這種強效骨合成代謝劑治療骨質(zhì)疏松癥的具體方案還需進(jìn)一步評估優(yōu)化,如與抗吸收劑如Denosumab和雙膦酸鹽一起使用,以增加BMD并避免連續(xù)骨形成對骨骼系統(tǒng)的不確定影響。作為具有全新作用機制的抗骨質(zhì)疏松藥物,Romosozumab具有顯著的潛力,能更好地擴展對PMOP的治療能力。

    1 Xue QY. The compilation and interpretation of“White Paper on China’s Osteoporosis Prevention”[C]. Tutorials Compilation of the 5 International Congress of Chinese Orthopaedic Association, 2010.

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    Review of monoclonal antibodies Romosozumab, a new drug for postmenopausal osteoporosis

    Gan Xin-yan1, Huang Ling-yi1, Wang Hai-wei1, Zheng Zi-zhuo1, He Xiang-wang2, Lin Heng-yi1, Ge Ling-ling3, Ji Xiao1, Ding Ruo-lin1, Sun Wei1, Zhu Ling4?

    (1. West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan; 2. West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Chengdu 610041, Sichuan; 3. West China Clinical Medical College, Chengdu 610041, Sichuan; 4. Department of Pharmacology, West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan)

    Osteoporosis is a kind of metabolic osteopathy, which occurs frequently in postmenopausal women and often presents with bone pain, which can increase the risk of fracture in elderly women. Based on the commonly used clinical osteoporosis treatment drugs, combined with the research progress at home and abroad, this paper reviews the mechanism, clinical application and efficacy comparison of the new treatment drugs - romoso monoclonal antibody, so as to provide treatment options for postmenopausal women with osteoporosis.

    Osteoporosis; Postmenopausal women; Monoclonal antibody against romoso

    (2019-8-22)

    甘鑫琰,女,2017級口腔醫(yī)學(xué)本科生,Email:996406419@qq. com;

    朱玲,女,教授,主要從事藥理學(xué)研究,Email:zhuling529@163. com。

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