Ⅲ型膽道閉鎖Kasai術(shù)后不同抗生素方案患兒的生存分析

靳園園,任紅霞,吳曉霞,趙寶紅

(山西省兒童醫(yī)院,山西 太原 030001)

膽道閉鎖(Biliary atresia，BA)是以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥、纖維性梗阻、肝內(nèi)膽汁淤積及進(jìn)行性肝纖維化為主要特征的嬰幼兒肝膽疾病[1]，若不手術(shù)，患兒通常在2歲前死亡。其中以Ⅲ型BA(肝門部閉鎖)最為常見(jiàn)，kasai手術(shù)是治療BA的首選治療方案[2]。然而，BA術(shù)后患兒自體肝生存率仍不理想，有報(bào)道20年自體肝生存率不足30%，30年自體肝生存率僅10%[3,4]。影響B(tài)A自體肝生存時(shí)間的因素很多，目前有關(guān)不同抗生素治療方案對(duì)BA患兒的自體肝生存時(shí)間分析未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討Ⅲ型膽道閉鎖Kasai術(shù)后不同抗生素方案患兒的自體肝生存時(shí)間，為不同抗生素療效提供循證醫(yī)學(xué)判定。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析山西省兒童醫(yī)院2009年1月～2017年7月94例因Ⅲ型膽道閉鎖行Kasai手術(shù)的臨床資料及隨訪資料。其中男44例，女50例，手術(shù)日齡32～102天。所有患兒均經(jīng)腹腔鏡輔助下膽道造影明確診斷Ⅲ膽道閉鎖，開(kāi)腹Kasai手術(shù)均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師完成。

1.2 分組

根據(jù)術(shù)后應(yīng)用抗生素種類分為頭孢類組和碳青霉烯組。根據(jù)手術(shù)時(shí)日齡分為：≤45 d組，45～90 d組和≥90 d組。根據(jù)術(shù)后激素使用方案分為低劑量組(術(shù)后5～7 d開(kāi)始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍20 mg/d，每3 d減量至5 mg/d，每次減少5 mg，再予以口服甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1，連續(xù)8～12周)和高劑量組[7](術(shù)后5～7 d開(kāi)始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍10、8、6、5、4、3、2 mg·kg-1·d-1，共7 d，再予口服甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1，連續(xù)8～12周)。

1.3 隨訪

采用術(shù)后門診復(fù)查、電話等方式隨訪，內(nèi)容包括體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及腹部B超等，記錄術(shù)后退黃情況、膽管炎發(fā)作情況等。

膽道閉鎖術(shù)后膽管炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：無(wú)其他部位感染的發(fā)熱(>38 ℃)或表現(xiàn)為弛張熱，皮膚鞏膜黃染加深或大便顏色變淺，呈白陶土色或小便呈濃茶色，總膽紅素再次升高>25%。B超顯示肝內(nèi)膽管壁增厚、粗糙。

術(shù)后黃疸消退定義為術(shù)后3月內(nèi)總膽紅素水平是否低于20 μmol/；早期膽管炎定義為術(shù)后1月內(nèi)是否發(fā)生膽管炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩組率的比較；計(jì)數(shù)資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算各組的平均NLS時(shí)間、繪制生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

94例患兒中，頭孢組43例，碳青霉烯組51例，2組NLS率分別為41.86%(18/43)和41.18%(21/52)。術(shù)后4周兩組手術(shù)年齡分組、性別及激素方案比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組術(shù)后黃疸消退比例、早期膽管炎發(fā)生率及2年NLS生存率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。使用碳青霉烯組平均自體肝生存時(shí)間較頭孢組延長(zhǎng)，但兩組生存曲線差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

膽道閉鎖是嚴(yán)重威脅患兒生命的梗阻性黃疸疾病。Lampela等[5]研究表明雖然成功實(shí)施Kasai手術(shù)能夠解除膽汁淤積及減輕門管區(qū)炎癥,但是肝臟纖維化仍然持續(xù)進(jìn)展。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，kasai術(shù)后20年自體肝存活率我國(guó)為29.7%。目前影響膽道閉鎖術(shù)后生存因素的研究著重關(guān)注手術(shù)和治療本身，如手術(shù)時(shí)日齡、激素方案、是否巨細(xì)胞病毒感染、肝纖維化程度、術(shù)后早期發(fā)生膽管炎等，但不同抗生素治療方案是否影響kasai術(shù)后自體肝生存率，國(guó)內(nèi)較少有研究報(bào)道。

膽管炎作為Kasai術(shù)后最常見(jiàn)又難以處理的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。反復(fù)發(fā)作的膽管炎將對(duì)肝臟造成持續(xù)性損害,加速肝硬化過(guò)程,導(dǎo)致自體肝生存時(shí)間縮短[7]。膽管炎發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前被廣泛認(rèn)同的是肝內(nèi)膽管發(fā)育障礙、膽管損傷、腸道微生物的遷移及長(zhǎng)期使用抗生素使患兒免疫力低下，術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗生素的目的主要是預(yù)防膽管炎的發(fā)生。目前我國(guó)對(duì)于預(yù)防和治療膽管炎多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，頭孢類及碳青霉烯類抗生素已作為Kasai術(shù)后抗生素的一線用藥。山西省兒童醫(yī)院也按照膽道閉鎖診斷與治療指南(2018年)[2]，同時(shí)根據(jù)患兒的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、黃疸消退情況等經(jīng)驗(yàn)性選用頭孢類或碳?xì)涿赶ｎ惪股亍?/p>

龐文博等[8]認(rèn)為使用強(qiáng)力抗生素和免疫調(diào)節(jié)治療可有效預(yù)防膽道閉鎖kasai術(shù)后近期膽管炎的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道Kasai術(shù)后反復(fù)發(fā)作膽管炎患兒，美羅培南可作為經(jīng)驗(yàn)首選用藥[9]。但隨著膽管炎發(fā)作次數(shù)的增多，細(xì)菌譜變化和抗生素耐藥等問(wèn)題日益突出，如何選擇合適的抗生素成為治療膽管炎的關(guān)鍵。近年來(lái)，由于碳青霉烯類藥物在臨床治療中的廣泛使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)相關(guān)的細(xì)菌感染已經(jīng)成為威脅人體健康的一個(gè)非常重要的因素。研究表明，CRKP可引起嚴(yán)重的院內(nèi)感染，隨著患者住院時(shí)間的延長(zhǎng)，其死亡率逐漸增加。CRKP感染患者的病情危重，但治療選擇卻極其有限[10]。山西省兒童醫(yī)院有一例Kasai患兒因合并耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染敗血癥無(wú)法控制而行肝移植治療。

另一方面，是否Kasai術(shù)后選用更高級(jí)抗生素自體肝生存時(shí)間就越長(zhǎng)？，2年自體肝生存作為Kasai手術(shù)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)頭孢組43例，碳青霉烯組51例，2組NLS率分別為41.86(18/43)和41.18%(21/52),明顯低于我國(guó)膽道閉鎖的2年自體肝生存率(50%)，分析可能與部分家長(zhǎng)術(shù)后放棄治療，依從性差有關(guān)。雖然碳青霉烯類抗生素在一定程度上延長(zhǎng)了術(shù)后自體肝生存時(shí)間,但總體自體肝生存狀況并沒(méi)有得到根本改善。兩組術(shù)后黃疸消退比例、早期膽管炎發(fā)生率及2年NLS生存率均無(wú)明顯差異，但仍需遠(yuǎn)期隨訪療效。

綜上所述，Kasai術(shù)后不同的抗生素治療方案對(duì)近期療效無(wú)明顯差異，本研究屬于回顧性研究，由于存在失訪，結(jié)果可能存在偏倚。如何根據(jù)患兒膽管炎程度進(jìn)行針對(duì)性治療，以改善膽道閉鎖術(shù)后膽管炎的治療效果，延長(zhǎng)患兒自體肝生存率，降低嚴(yán)重抗生素耐藥反應(yīng)，仍需大規(guī)模、多中心研究。