膽囊結(jié)石危險(xiǎn)因素概述

劉磊，王宏賓

（1.青海大學(xué),青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,青海 西寧）

0 引言

膽囊結(jié)石是普外科常見病、多發(fā)病。雖然是一種良性疾病，但是隨著發(fā)病率的升高，給患者帶來痛苦的同時(shí)，帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)也逐漸加重。膽囊結(jié)石的成因復(fù)雜，研究表明性別、年齡、飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)量、肥胖、代謝綜合征、易感基因等多種因素在該疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。在膽囊結(jié)石的治療方面，少數(shù)膽固醇結(jié)石可通過藥物溶石治療，頭孢曲松鈉導(dǎo)致的結(jié)石可以在停藥后消失，而大部分膽囊結(jié)石需要通過手術(shù)治療。手術(shù)方法從傳統(tǒng)開腹膽囊切除術(shù)發(fā)展到多孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)，至如今單孔腹腔鏡手術(shù)，雖然手術(shù)方法向著微創(chuàng)發(fā)展，但是仍然給患者帶來巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。那么，如何才能有效預(yù)防或者減少膽囊結(jié)石的發(fā)生呢？本文通過對眾多研究的回顧總結(jié)作出以下綜述，希望對該疾病的發(fā)生有一個(gè)較為全面的認(rèn)識，可以指導(dǎo)我們科學(xué)預(yù)防和減少膽囊結(jié)石病的發(fā)生，以及對更深入的研究有所幫助。

1 性別

多數(shù)研究表明膽囊結(jié)石在女性人群中的發(fā)病率明顯高于男性[1]。女性性別作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素與女性雌激素、孕激素水平以及多次分娩有關(guān)。雌激素會(huì)增加膽固醇的分泌以及膽汁中膽固醇的飽和度，從而成為膽囊結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。孕酮通過對Gq11 蛋白的表達(dá)的下調(diào)抑制平滑肌收縮，通過對Gs 蛋白表達(dá)的上調(diào)加強(qiáng)平滑肌舒張作用，引起膽囊收縮舒張功能障礙，導(dǎo)致膽囊結(jié)石的形成[3]。研究表明分娩次數(shù)是膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素,減少孕次有助于預(yù)防膽囊結(jié)石的發(fā)生，這可能與孕期女性激素水平的變化有關(guān)[4]。

2 年齡

隨著年齡的增長，膽囊結(jié)石的發(fā)病率也隨之增加，在40-60 歲達(dá)到高峰[5]，且女性發(fā)病高峰比男性早10年左右，這可能與女性絕經(jīng)前后性激素水平變化有關(guān)。兒童膽囊結(jié)石患病率較低而成年之后發(fā)病率越來越高，這與成年人特別是中年之后血脂代謝水平密切相關(guān)[1]。成年人忙于工作，飲食不規(guī)律，膽囊缺乏規(guī)律刺激，致使膽囊內(nèi)膽汁淤積，膽泥形成后可進(jìn)一步形成膽囊結(jié)石。中年之后人體免疫力逐漸降低，膽囊黏膜對膽汁刺激的耐受降低，也是膽囊結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[6]。

3 職業(yè)

翟潤在南陽地區(qū)的研究表明農(nóng)民、工人膽囊結(jié)石發(fā)病率最高，餐飲業(yè)從業(yè)人員、機(jī)關(guān)事業(yè)單位人員其次，其他職業(yè)較少[7]。其他不同地區(qū)的研究與該研究有一定出入，但都表明不同職業(yè)患病率不同，且同一地區(qū)隨著時(shí)間變化，發(fā)病率最高的職業(yè)也在變化[8]。職業(yè)從一定程度上反映了該人群的生活、衛(wèi)生習(xí)慣、營養(yǎng)水平等，因此導(dǎo)致膽囊結(jié)石發(fā)生率的不同。

4 地域與種族

不同地區(qū)、不同種族的人群膽囊結(jié)石發(fā)病率有著明顯的差別。加拿大、美國、智利的印第安人膽囊結(jié)石發(fā)病率不同。亞洲、歐洲、非洲、膽囊結(jié)石的發(fā)病也不同[1]。在我國不同地區(qū)膽囊結(jié)石的發(fā)病率也不同，如北京地區(qū)4.2%[9]，上海地區(qū)7.02%[10]，嘉峪關(guān)市11.7%[11]。同一地區(qū)不同民族的人群膽囊結(jié)石患病率也不同，2011年的新疆地區(qū)的一項(xiàng)流行病調(diào)查結(jié)果顯示，該地區(qū)膽囊結(jié)石的患病率維吾爾族為20.8%，漢族為13.1%，哈薩克族為11.5%，其他少數(shù)民族為16.8%[12]。這種種族和地域差異，由內(nèi)在的基因?qū)е?，?jīng)環(huán)境因素和飲食習(xí)慣等外在因素共同作用后表現(xiàn)出來。另外有報(bào)道，我國高原地區(qū)膽囊結(jié)石的發(fā)病率明顯高于平原地區(qū)，這與獨(dú)特的高原缺氧環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)[13,14]。

5 飲食與運(yùn)動(dòng)

高蛋白、高膽固醇食飲食使血液和膽汁中膽固醇水平升高，對膽汁的生成和排泄產(chǎn)生不利影響，使膽汁中各組分比例失調(diào)，促進(jìn)結(jié)石形成[15]。兩餐間隔時(shí)間過長、長期饑餓會(huì)使膽囊中膽汁濃縮，膽固醇過飽和，最終導(dǎo)致膽囊結(jié)石的發(fā)生[7]。碳水化合物攝入過多，導(dǎo)致肥胖或者血糖升高致使胰島素分泌增加，也會(huì)誘發(fā)膽囊結(jié)石[16]。運(yùn)動(dòng)量或體力勞動(dòng)過少，影響膽囊收縮，使膽汁排空延遲，易于形成結(jié)[17]。

6 代謝綜合征

代謝綜合征是一系列癥候群的總稱，包括血脂異常、中心性肥胖、高血壓、糖尿病或血糖調(diào)節(jié)受損等。血液中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的升高與膽囊結(jié)石發(fā)病率呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白具有保護(hù)作用[18,19,20]。血脂異常導(dǎo)致膽囊結(jié)石的機(jī)制復(fù)雜，目前已知瘦素水平可影響血液膽固醇含量，高密度脂蛋白有助于脂質(zhì)的代謝和分解，高甘油三酯血癥不利于膽囊的運(yùn)動(dòng)，相關(guān)機(jī)制大多與基因有關(guān)。體重指數(shù)大于28[21]，也有研究表明體重指數(shù)大于30[15]的人群，膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯增加，其機(jī)制與瘦素介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝有關(guān)[18,22]。另外，肥胖者多喜高脂肪、高蛋白飲食，且大多患有高脂血癥，這些因素也促進(jìn)了膽囊結(jié)石的發(fā)生[15]。膽囊結(jié)石患者血壓高于非膽囊結(jié)石人群，但其相關(guān)性有待進(jìn)一步研究[18]。糖尿病致膽囊結(jié)石的機(jī)制可能與糖尿病患者的自主神經(jīng)病變、血脂代謝異常、易并發(fā)感染等導(dǎo)致膽囊收縮功能低下或膽汁成分改變有關(guān)[23]。

7 相關(guān)疾病

乙肝[24]、丙肝[25]、肝硬化[26]、非酒精性脂肪肝[27]等疾病導(dǎo)致肝功能異常，膽紅素水平升高，高密度脂蛋白水平降低，膽囊壁增厚，促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成。胃大部分或全部切除術(shù)后[28]導(dǎo)致膽囊結(jié)石的原因包括膽汁過剩淤積、膽囊神經(jīng)受損、胃酸及膽囊收縮素分泌減少。幽門螺旋桿菌具有較高的磷脂酶A 活性，幽門螺旋桿菌感染患者膽汁中磷脂酶A 增加，引起膽固醇沉淀，導(dǎo)致膽囊結(jié)石[29]。此外幽門螺旋桿菌在膽囊黏膜定植，破壞膽囊黏膜屏障，引起炎癥反應(yīng)，形成色素核心促進(jìn)膽囊結(jié)石發(fā)生[30]。淺表性胃炎、萎縮性胃炎、十二指腸炎等胃腸道疾病導(dǎo)致迷走神經(jīng)功能障礙，膽囊收縮素分泌下降，膽囊收縮功能障礙，易于形成膽囊結(jié)石[31]。

8 致結(jié)石藥物

頭孢曲松鈉使用劑量越大、時(shí)間越長，膽囊結(jié)石的發(fā)生率越高。其機(jī)制與藥物在膽汁中的高濃度、排泄慢有關(guān)，頭孢曲松鈉與鈣離子結(jié)合形成鈣鹽后膽紅素和膽固醇附著，最終導(dǎo)致膽囊結(jié)石[32]。但是這種結(jié)石可以在停藥后逐漸消失。甾體類避孕藥可使膽汁中膽固醇濃度升高、膽汁酸濃度降低，促使膽囊結(jié)石形成[33]。治療冠心病的藥物，如降脂藥、擴(kuò)血管藥物，可能通過使膽固醇飽和度增加、影響膽囊收縮功能導(dǎo)致結(jié)石發(fā)生[34]。雌二醇、孕酮、奧曲肽等藥物都會(huì)導(dǎo)致膽囊結(jié)石的發(fā)生，其機(jī)制均與膽汁成分改變、膽囊收縮功能改變有關(guān)[33]。

9 易感基因

ApoB 基因編碼的載脂蛋白B 被認(rèn)為是一種促成核因子，是促進(jìn)膽囊結(jié)石形成的危險(xiǎn)因子。另外ApoE 基因、ApoA Ⅰ-C Ⅲ-A Ⅳ基因簇、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、膽囊收縮素A 受體基因、線粒體基因以及低密度脂蛋白受體基因等均被證明與膽囊結(jié)石的易感性有關(guān)[35]。基因通過特定蛋白質(zhì)的表達(dá)來發(fā)揮作用，多基因的共同作用最終導(dǎo)致了膽囊結(jié)石的發(fā)生。

綜上所述，膽囊結(jié)石病的發(fā)生是一種多因素共同作用的結(jié)果。易感基因、性別、民族等因素是我們無法改變的，但是我們通過這些研究可以更深入的認(rèn)識其發(fā)病機(jī)理，有助于靶向藥物的研究而進(jìn)行靶向治療。另外一些因素是我們可以控制的，比如保持健康的飲食習(xí)慣，適當(dāng)鍛煉，保持合理的體重指數(shù)，控制血脂、血壓、血糖，預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生等，通過自我調(diào)節(jié)以預(yù)防和減少膽囊結(jié)石的發(fā)生。因此通過對膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素的回顧總結(jié)，希望對膽囊結(jié)石的發(fā)生有一個(gè)較為全面的認(rèn)識，指導(dǎo)我們科學(xué)預(yù)防和減少膽囊結(jié)石的發(fā)生，以及對更深入的研究有所幫助。