靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑在晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中的研究進(jìn)展

胡蕊，李茂余，許金美，俞晶

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院，云南省癌癥中心，云南 昆明)

0 引言

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是影響中國(guó)女性的常見惡性腫瘤，其發(fā)生率僅次于宮頸癌[1]。盡管子宮內(nèi)膜癌多出現(xiàn)在早期階段，但仍有部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。實(shí)際上，對(duì)于晚期或早期經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后又復(fù)發(fā)患者而言，治療上具有一定的挑戰(zhàn)。因此，剖析子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制對(duì)于更好的診斷和治療至關(guān)重要。近年來(lái)，研發(fā)新型靶向藥物特異性阻斷EC細(xì)胞內(nèi)的異常激活信號(hào)通路成為治療晚期或復(fù)發(fā)EC的新策略。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路是子宮內(nèi)膜癌疾病發(fā)展過(guò)程中經(jīng)常被激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)理有關(guān)[2]。因此，PI3K/AKT/mTOR通路被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌生物靶向治療的靶標(biāo)之一。

1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR(磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶蛋白)信號(hào)傳導(dǎo)途徑屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可以說(shuō)是一個(gè)樞轉(zhuǎn)軸線，以參與調(diào)控各種細(xì)胞過(guò)程為主，包括細(xì)胞凋亡、代謝、血管生成、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期等[3]。PI3K、AKT和mTOR是該途徑的三個(gè)主要節(jié)點(diǎn)。人體中含有多種細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子(例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等)，這些信號(hào)分子能夠激活酪氨酸激酶(RTK)及G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，進(jìn)而誘導(dǎo)PI3K生成一系列信號(hào)因子，然后相繼刺激下游的效應(yīng)子AKT1、mTOR1...誘導(dǎo)蛋白表達(dá)[4]。該樞轉(zhuǎn)軸線上任何節(jié)點(diǎn)間的效應(yīng)在穩(wěn)固細(xì)胞過(guò)程中都起到重要作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)代謝、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡等。

2 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

在子宮內(nèi)膜癌中，不論I型或II型，均發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的異常激活[3]。研究表明，被上游信號(hào)因子激活的RTK的改變(例如HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR2)突變以及胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1過(guò)表達(dá))在EC中亦或是在子宮內(nèi)膜復(fù)雜性非典型增生中都很常見。同樣，隨著子宮內(nèi)膜癌變程度的增加，PH結(jié)構(gòu)域會(huì)發(fā)生突變，在增強(qiáng)脂質(zhì)結(jié)合的同時(shí)，AKT通路蛋白水平也在增加[5,6]。

分子譜分析的最新研究進(jìn)展表明，某些基因編碼參與mTOR途徑的蛋白質(zhì)的突變或擴(kuò)增(例如PIK3CA，PTEN，STK11和RICTOR等)，其中抑癌基因PTEN，一種抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的腫瘤抑制因子，它能夠負(fù)調(diào)控PIP2轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP3，通過(guò)制約PI3K，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生[7]。Risinger，JI等人在97年研究表明PTEN基因在晚期EC中發(fā)生了突變。之后，Mutter，GL等人研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變同樣在異常的子宮內(nèi)膜增生中出現(xiàn)，只不過(guò)與非子宮內(nèi)膜樣腫瘤相比，子宮內(nèi)膜樣腫瘤的PTEN序列異常PTEN蛋白丟失的比例要更高。研究表明，RAS、PTEN、PIK3CA、AKT1和β-catenin基因突變通常發(fā)生在I型EC中，而II型EC基因突變較少如TP53 基因[8,9]。

以上結(jié)果顯示，在EC中PI3K/Akt/mTOR通路的失調(diào)可能是由于上游生長(zhǎng)相關(guān)因子信號(hào)元件、通路各個(gè)節(jié)點(diǎn)本身元件的突變亦或是其他相關(guān)癌基因或抑癌基因的改變所致。PI3K/Akt/mTOR通路的失調(diào)，特別是過(guò)度激活，能夠誘導(dǎo)下游參與細(xì)胞增值、遷移和血管生成的蛋白質(zhì)功能發(fā)生改變，這也是PI3K/AKT/mTOR通路的激活被稱為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增值、存活以及化療耐藥的主要驅(qū)動(dòng)力原因之一[10,11]。因此，PI3K/AKT/mTOR通路有望成為開發(fā)晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌靶向抗癌藥物的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

3 晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑

理論上，通過(guò)抑制該通路的單一或雙重靶點(diǎn)來(lái)調(diào)控癌細(xì)胞的代謝，有望改善治療療效并克服獲得性耐藥等問(wèn)題。但是，初步臨床數(shù)據(jù)表明，關(guān)于EC的PI3K/AKT/mTOR通路單藥靶點(diǎn)抑制劑，其療效因治療窗口狹窄及毒副作用而受到限制。目前PI3K/AKT/mTOR抑制劑在晚期或復(fù)發(fā)性EC患者中II期臨床試驗(yàn)約占70%，I期試驗(yàn)約占30%。迄今為止，臨床上測(cè)試最多的藥物是阻斷mTOR活性的藥物，推薦的藥物也更傾向于mTOR雙重靶點(diǎn)抑制劑或與其他治療方式組合使用(例如化療，激素療法及其他靶向藥物)[3,12]。具體來(lái)說(shuō)，作用于該途徑的抑制劑可分兩大類：PI3K、AKT、mTOR單一抑制劑類和mTOR雙重抑制劑類(mTORC1/mTORC2抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑)。

3.1 PI3K、AKT和mTOR的單一抑制劑類

3.1.1 PI3K抑制劑

PI3K抑制劑包括pan-PI3K抑制劑和選擇性PI3K抑制劑。通過(guò)抑制PI3K節(jié)點(diǎn)能夠減少細(xì)胞增殖進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展，其安全性、有效性已在臨床前及臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究[2,13]。關(guān)于EC的PI3K抑制劑主要包括BKM120、XL147、GDC-0941、Copanlisib，這些抑制劑均正在進(jìn)行I期或II期臨床研究。

BKM120(Buparlisib)是一種口服的強(qiáng)活性選擇性I類PI3K酶抑制劑，其安全性在不同腫瘤類別中存在顯著差異。一項(xiàng)Ia期臨床試驗(yàn)研究了BKM120和依維莫司在治療晚期實(shí)體腫瘤中的最大耐受劑量(MTD)和副作用，單藥BKM120MTD為100mg/天，與依維莫司聯(lián)合MTD為60mg/天，該藥主要副作用為高血糖、腹瀉、惡心、乏力等[14]。一項(xiàng)法國(guó)單臂、多中心II期臨床研究，旨在評(píng)估BKM120單藥在晚期EC患者的療效及安全性，該研究納入40名患者，每日口服100mg，由于服藥后發(fā)生3/4級(jí)毒副作用(皮疹54%、抑郁47%、焦慮40%)，后日劑量改為60mg。結(jié)果表明低級(jí)別EC患者中位PFS達(dá)8.3個(gè)月，而高級(jí)別EC患者中位PFS為3.8個(gè)月，最終38例患者因不良反應(yīng)(高血糖、認(rèn)知等)及疾病進(jìn)展停止治療，研究自此未能繼續(xù)，不過(guò)這項(xiàng)研究的結(jié)果表明BKM120在低級(jí)別晚期或轉(zhuǎn)移性EC患者中有一定的受益[15]。此外，Bian，X等人發(fā)現(xiàn)，BKM120聯(lián)合Olaparib在PTEN缺陷型EC的小鼠模型中協(xié)同抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，缺乏PTEN的EC細(xì)胞不會(huì)對(duì)Olaparib單獨(dú)產(chǎn)生反應(yīng)，而會(huì)對(duì)BKM120聯(lián)合Olaparib產(chǎn)生反應(yīng)，此項(xiàng)研究表明BKM120在某種條件下可能增加了PARP酶的表達(dá)，促進(jìn)了DNA修復(fù)。另外，在移植瘤小鼠體內(nèi)研究表明BKM-120與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合治療在PIK3CA野生型小鼠中能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)(P＜0.05)[9]；以上研究表明，使用單一靶點(diǎn)PI3K抑制劑BKM120在低級(jí)別晚期或復(fù)發(fā)EC患者中取得一定成效，但關(guān)于BKM120聯(lián)合奧拉帕利或化療藥物在晚期子宮內(nèi)膜癌中的治療效果，還需要進(jìn)一步研究。

XL147(Pilaralisib)屬于pan-PI3K類抑制劑。I期臨床研究數(shù)據(jù)表明：該藥MTD膠囊型為600mg，片劑型為400mg[16]。一項(xiàng)II期單藥研究評(píng)估了XL147在晚期或復(fù)發(fā)EC中的療效及安全性(NCT01013324)，該研究前瞻性納入67名患者(其中37名口服膠囊型，30名口服片劑型)，研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)及PFS＞6個(gè)月的患者比例，結(jié)果表明XL147作為單一療法有良好安全性(PFS＞6個(gè)月發(fā)生率為11.9%)，但PTEN、PIK3R1突變與否與獲益程度缺乏相關(guān)性，與該藥物有關(guān)的不良反應(yīng)主要包括皮疹、腹瀉、疲勞等[17]。但另一項(xiàng)I期臨床研究中顯示，在實(shí)體瘤患者(包括子宮內(nèi)膜癌患者)中，pilaralisib聯(lián)合紫杉醇和卡鉑在抗腫瘤活性上并不理想[18]。目前關(guān)于XL147聯(lián)合其他靶向或化療藥物在治療晚期或復(fù)發(fā)EC的安全性及療效暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。

GDC-0941(pictilisib)是一種pan-PI3K抑制劑，與PI3K結(jié)合后可抑制PIP3的形成。首次I期臨床研究表明GDC-0941劑量水平≥100mg時(shí)具有抗腫瘤活性，其推薦II期劑量為330mg/天，最常見的不良反應(yīng)為惡心、皮疹和疲勞[19]。Packer LM等人研究表明GDC-0941能夠增強(qiáng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑的療效，對(duì)于FGFR2基因突變的子宮內(nèi)膜癌患者而言，聯(lián)合GDC-0941具有更高的抗腫瘤活性[6]。目前關(guān)于GDC-0941及聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性EC研究較少，在ER/PR+乳腺癌中研究較多。

Copanlisib(BAY80-6946)是一種靜脈給藥型pan-I類PI3K抑制劑，對(duì)PI3KCA突變細(xì)胞具有顯著抗腫瘤活性，目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。一項(xiàng)單藥copanlisib對(duì)具有PI3KCA基因突變的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性EC患者的療效研究中表明copanlisib雖然具有良好的耐受性，但其作為單一藥物在化療耐藥復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌中的作用有限[20]。同樣，目前關(guān)于Copanlisib聯(lián)合其他靶向或化療藥物在治療晚期或復(fù)發(fā)EC的安全性及療效暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。

3.1.2 AKT抑制劑

關(guān)于晚期或復(fù)發(fā)EC的AKT抑制劑主要包括MK-2206、Perifosine和AZD5363，目前正在進(jìn)行臨床前及臨床研究。

MK-2206不僅是AKT變構(gòu)抑制劑，同時(shí)也是PI3K信號(hào)效應(yīng)激酶。移植瘤小鼠體內(nèi)研究表明MK-2206可明顯減少子腫瘤的侵襲和擴(kuò)散(P＜0.05)[21]；Mjos，S等人發(fā)現(xiàn)在EC患者中顯示出較高的AKT蛋白水平，而PIK3CA基因突變的EC患者生存率較低(P=0.018)[22]。另外，一項(xiàng)II期臨床研究，旨在評(píng)估MK-2206在PI3K突變的復(fù)發(fā)或晚期EC患者中受益程度，該研究入組36名患者(PIK3CA突變型27名、野生型9名)，由于毒副作用，周劑量由起始200mg降至135mg，研究終點(diǎn)為6個(gè)月PFS或客觀緩解率，結(jié)果表明不論P(yáng)IK3CA突變型還是野生型，MK-2206活性都沒(méi)有顯著區(qū)別，但在本研究中發(fā)現(xiàn)在漿液組織中PFS更高(5/8 vs 2/28，P=0.003)，與該藥有關(guān)的不良反應(yīng)為皮疹、惡心、疲勞、高血糖[23]。

Perifosine是一種合成的烷基磷脂，可通過(guò)抑制AKT磷酸化來(lái)誘導(dǎo)自噬使癌細(xì)胞凋亡，在1-50μM劑量范圍內(nèi)，其都具有抗腫瘤活性，Karagul MI等人研究發(fā)現(xiàn)Perifosine(10或30μM)聯(lián)合維生素D能夠激活子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的凋亡途徑[24]。AZD5363是對(duì)AKT所有亞型均有抑制作用的口服劑，不論在體內(nèi)體外均可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，推薦II期劑量為480mg，不論片劑或膠囊，該抑制劑的消化道副作用很大，食物可能會(huì)降低吸收率，但不會(huì)影響生物利用度，目前尚未進(jìn)行II期臨床研究[25]。另外一項(xiàng)關(guān)于AKT抑制劑GSK2141795(uprosertib)聯(lián)合trametinib在晚期復(fù)發(fā)EC患者中的療效研究，結(jié)局因其毒副作用太大并沒(méi)有取得理想結(jié)果[26]。

3.1.3 mTOR抑制劑

當(dāng)前正在臨床開發(fā)中的mTOR1抑制劑包括依維莫司、temsirolimus、ridaforolimus，其各自在晚期或復(fù)發(fā)性EC患者中臨床獲益率分別為21%、52-83%、33-66 %。正在研究的mTORC1/2雙重抑制劑包括AZD2014、AZD8055。

依維莫司是一種口服型mTOR衍生物，可抑制PI3K和AKT下游的蛋白激酶mTOR/TORC1，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活[27]。一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了依維莫司聯(lián)合來(lái)曲唑在晚期EC的患者中的獲益率。該研究納入了35例患者，所有患者每日口服10mg依維莫司和2.5mg來(lái)曲唑，研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展。結(jié)果表明35例患者均未出現(xiàn)不可耐受副作用，其中主要副作用高血糖用來(lái)曲唑進(jìn)行了處理，最終35例患者中有11例達(dá)到了CR(31%)，14例有臨床獲益(40%)，由此研究可見兩種藥物聯(lián)合治療晚期或復(fù)發(fā)EC患者具有一定的療效[28]。近年來(lái)，降糖藥二甲雙胍的使用越來(lái)越普遍。研究表明二甲雙胍可通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)而顯著降低Ki-67的表達(dá)[29,30]，降低EC細(xì)胞系中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程[31]，但也有研究顯示二甲雙胍對(duì)EC糖尿病患者的生存結(jié)局并沒(méi)有顯著影響[32]。2016年ASCO會(huì)議上發(fā)表的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，依維莫司(10mg po qd)聯(lián)合二甲雙胍在晚期或復(fù)發(fā)EC患者中RR達(dá)29%，之后Soliman，P.T等人進(jìn)一步研究表明，在復(fù)發(fā)性晚期EC患者中依維莫司、來(lái)曲唑及二甲雙胍三者聯(lián)合用藥的耐受性良好(CBR50%、ORR28%、PFS＞6個(gè)月為41%)，其中在PR+患者中效果更顯著 (CBR90%，ORR45%)[33]。

Temsirolimus是一種mTOR抑制劑，能夠干擾缺氧誘導(dǎo)因子VEGF，并且具有腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)功能。研究表明temsirolimus較依維莫司在PIK3CA擴(kuò)增/突變或PTEN缺失EC患者中抗腫瘤活性高，在鉑耐藥的復(fù)發(fā)性EC患者中具有良好的耐受性[34]。此外，正在進(jìn)行一項(xiàng)開放性、單臂II期研究，旨在評(píng)估temsirolimus聯(lián)合曼月樂(lè)或來(lái)曲唑在晚期或復(fù)發(fā)EC患者的療效。同時(shí)相關(guān)研究顯示temsirolimus聯(lián)合激素治療并不能增加抗癌活性，反而會(huì)增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，另外，聚合血管破壞劑納米顆粒聯(lián)合temsirolimus能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，通過(guò)temsirolimus對(duì)缺氧微環(huán)境進(jìn)行重新編程，可以使血管破壞劑的效果增強(qiáng)[35]。一項(xiàng)關(guān)于temsirolimus聯(lián)合紫杉醇及卡鉑在晚期EC中的療效研究，結(jié)果表明一線治療中temsirolimus聯(lián)合紫杉醇及卡鉑與單純紫杉醇加卡鉑相比并沒(méi)有顯著增加PFS[36]。

Ridaforolimus(MK-8669)是雷帕霉素的類似物，一種選擇性mTOR抑制劑，其作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性EC的單一治療，已經(jīng)表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性，主要不良反應(yīng)為腹瀉、黏膜反應(yīng)。在一項(xiàng)I期研究關(guān)于ridaforolimus聯(lián)合紫杉醇及卡鉑在實(shí)體瘤中的安全性中表明，ridaforolimus聯(lián)合紫杉醇及卡鉑有一定的抗腫瘤活性，推薦ridaforolimus 30mg(第1-5天和第8-12天)聯(lián)合紫杉醇175mg/m2和卡鉑AUC 5mg/mL/min(第1天)作為II期臨床劑量，周期為3周[37]。關(guān)于聯(lián)合激素方面的研究ridaforolimus聯(lián)合孕激素在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移EC中治療效果中顯示出一定的活性[38]，但研究顯示需要嚴(yán)密觀察副作用。

AZD2014(vistusertib)是mTORC1/mTORC2的雙抑制劑。一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性Ib期研究目前正在進(jìn)行，旨在評(píng)估奧拉帕利與AZD2014在晚期或復(fù)發(fā)EC患者中聯(lián)合使用的最高耐受劑量和最佳組合治療方案(NCT02208375)。ER信號(hào)通路和PI3K/ Akt/ mTOR通路之間存在交互關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)法國(guó)多中心隨機(jī)開放性I/II期研究正在進(jìn)行AZD2014聯(lián)合阿那曲唑治療轉(zhuǎn)移性ER+子宮內(nèi)膜腺癌。AZD8055，mTORC1/2雙重抑制劑，研究表明其在高HER-2陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌的體外顯示出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

另外，在晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌中，對(duì)于一線治療，含mTOR抑制劑的治療方案可能會(huì)使無(wú)進(jìn)展生存期惡化，而對(duì)于二線/三線治療，與化療或內(nèi)分泌治療相比，mTOR抑制劑可能會(huì)改善無(wú)進(jìn)展生存期，但與化療相比，總體生存率幾乎沒(méi)有差異。但是，對(duì)于以前曾接受過(guò)化療的復(fù)發(fā)性患者而言，與化療或激素治療相比，接受mTOR抑制劑藥物可降低疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 雙重PI3K/mTOR抑制劑

Gedatolisib、GDC-0980、LY3023414、NVP-BEZ235 這些藥物具有抑制mTORC1，mTORC2和PI3K的所有催化同工型的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)靶向兩種激酶具有減少PI3K上調(diào)，降低AKT和mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)。p110亞基和mTOR同工型結(jié)構(gòu)相似，雙重PI3K/mTOR抑制劑在臨床前研究中已經(jīng)顯示出比單獨(dú)靶向抑制劑療效好。

Gedatolisib(PF-05212384)是一種靜脈注射型抑制劑，MTD為154mg/周。最常見的副作用為黏膜反應(yīng)。II期臨床研究已顯示出gedatolisib作為一種單一藥物對(duì)晚期或復(fù)發(fā)EC患者具有活性。另外一項(xiàng)II期研究表明gedatolisib在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中的有一定的療效，且副作用在一定范圍內(nèi)是可控的[39]。

GDC-0980(apitolisib)是一種口服型I類PI3K/mTOR(TORC1/2)激酶抑制劑。I期臨床研究表明GDC-0980口服劑量＞40mg時(shí)，肺炎的發(fā)生率極高，所以除了胸膜間質(zhì)瘤患者外其MTD、RP2D均為40mg。最近，一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌患者的單臂開放性II期研究報(bào)告也表明，40mg/天為GDC-0980抗腫瘤活性的最大耐受劑量。另外，有研究表明不論體內(nèi)體外，GDC-0980對(duì)具有PI3K驅(qū)動(dòng)突變的侵襲性子宮內(nèi)膜癌均有顯著活性[40]。一項(xiàng)II期單藥研究，旨在評(píng)估GDC-0980在復(fù)發(fā)或持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌患者中的活性，該研究入組56名患者，患者每天口服40mgGDC-0980，研究終點(diǎn)為6個(gè)月PFS或疾病緩解，其中1/3患者因耐受不了高血糖退了組，最終該研究因不良反應(yīng)中途終止，該研究結(jié)果顯示在II期試驗(yàn)中GDC-0980發(fā)生主要3/4級(jí)不良反應(yīng)包括高血糖、皮疹、結(jié)腸炎、肺炎[41]。其副作用高血糖可能是由于完全阻斷PI3K和mTOR信號(hào)產(chǎn)生的特異性靶向效應(yīng)所致。

LY3023414，是一類新型的選擇性I型PI3K/mTOR抑制劑。I期臨床研究表明LY3023414對(duì)晚期癌癥患者具有單藥活性。根據(jù)安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明其作為單一療法RP2D為(200mg po bid)[42]。一項(xiàng)單中心、單臂、開放性II期臨床研究證實(shí)了單藥LY3023414在晚期EC中的作用，其在PI3K途徑活化突變的患者中具有一定的安全性和有效性[43]。目前另一項(xiàng)II期試驗(yàn)正在進(jìn)行，該實(shí)驗(yàn)研究目的為患有PI3K上調(diào)且無(wú)其他基因突變的晚期NC患者LY3023414的有效性及藥物副作用(NCT02549989)。目前關(guān)于LY3023414聯(lián)合其他靶向或化療藥物在治療晚期或復(fù)發(fā)EC的安全性及療效暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。

NVP-BEZ235(dactolisib)，一種可抑制雷帕霉素對(duì)PI3K/Akt途徑的反饋激活的PI3K/mTOR抑制劑。目前已被證明在EC患者中NVP-BEZ235比mTOR抑制劑雷帕霉素更有效。NVP-BEZ235能夠降低p-AKT、p-S6和p-ERK水平，減少細(xì)胞存活率的同時(shí)誘導(dǎo)體外EC細(xì)胞周期阻滯和凋亡[44]。此外，PTEN和K-RAS的突變狀態(tài)都是對(duì)NVP-BEZ235敏感性的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)[45]。在一項(xiàng)Ib期臨床研究中顯示出NVPBEZ235和依維莫司聯(lián)合在晚期實(shí)體腫瘤中最大耐受量及藥代動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)果表明NVP-BEZ235 MTD為300mg，但其口服生物利用度低，導(dǎo)致胃腸道特異性毒性比較高[46]。此外，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)II期臨床研究旨在評(píng)估NVP-BEZ235在晚期EC患者中的安全性及療效。

4 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑的未來(lái)前景

子宮內(nèi)膜癌可及早發(fā)現(xiàn)，并通過(guò)手術(shù)、放化療治療。但是，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)EC患者，或希望保留生育的患者，治療選擇有限。盡管PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑在臨床上取得了一定的成效，但多項(xiàng)研究表明，單一治療似乎不是最好的策略，聯(lián)合治療可能是另一種選擇。同樣，簡(jiǎn)單地激活或抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)來(lái)調(diào)控EC進(jìn)展可能是一把雙刃劍，似乎會(huì)不可避免產(chǎn)生劑量限制性毒性，可能由于PI3K/mTOR抑制劑靶向某些正常組織蛋白質(zhì)所致。越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明PTEN的喪失或PIK3CA的遺傳改變可能是抑制PI3K/AKT/mTOR途徑的敏感指標(biāo)，同時(shí)目前也提出聯(lián)合抑制RAS/RAF/MEK和PI3K/AKT/mTOR途徑作為新的治療策略。因此，闡明PI3K/AKT/mTOR在EC不同病理生理階段中的作用及機(jī)制至關(guān)重要，例如如何與其他信號(hào)通路相互作用以及如何靶向其它信號(hào)傳導(dǎo)軸，讓抑制劑在EC中發(fā)揮功能的同時(shí)，不會(huì)破壞重要生理軸調(diào)節(jié)過(guò)程。

總之，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中較活躍，由于PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑不僅會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，而且會(huì)重新促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移。因此，PI3K/AKT/mTOR通路抑制作用在治療晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌方面可能具有很大前景。相信，在基礎(chǔ)科研人員及臨床醫(yī)生的不斷探索下，未來(lái)關(guān)于晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的靶向治療將更加全面、安全、有效。