受控衰減參數(shù)在代謝相關(guān)脂肪性肝病中的應(yīng)用

楊靜靜，王學(xué)紅，馬臻棋

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，青海 西寧)

0 引言

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。MAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。全球MAFLD總患病率為25.24%，地理分布差異較大。中東和南美患病率最高約30%，美國(guó)和北美患病率為21-24.7%，而非洲報(bào)告的患病率低得多13%.亞洲由于其不斷增加的人口，快速的城市化社會(huì)，廣泛的地理分布，以及不同國(guó)家之間以及國(guó)家內(nèi)部在經(jīng)濟(jì)發(fā)展、飲食和生活方式方面的區(qū)域多樣性，導(dǎo)致亞洲地區(qū)MAFLD患病率存在很大差異性。這一比例在中國(guó)大陸為12.5-38%，日本為23-26%，韓國(guó)為27%，臺(tái)灣為12-51%，香港為28%，印度為9-32%。由于代謝綜合癥(MetS)及其各個(gè)組成部分(MetS的各個(gè)組成部分包括2型糖尿病(T2DM)，肥胖癥，動(dòng)脈高血壓和血脂異常)的持續(xù)流行，成人和兒童中MAFLD的發(fā)病率均在逐年不斷增加。

MAFLD從簡(jiǎn)單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，再到肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)，其中均涉及廣泛的肝臟病理學(xué)改變。MAFLD與肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及多種惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，給個(gè)人和家庭以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成沉重的負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)由于MAFLD引起的NASH相關(guān)的肝硬化和與NASH相關(guān)的HCC可能很快成為肝移植的最常見指征之一。但是，由于有大量的MAFLD患者，只有少數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，所以并未引起人們的廣泛關(guān)注。在非酒精性脂肪肝早期，及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估疾病，避免發(fā)展至非酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病等。因此，許多研究者提出，由于該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其潛在的解決方案不明確，MAFLD早篩、早查、早治對(duì)于患者的生活質(zhì)量及預(yù)后有著較大的臨床意義。臨床上對(duì)于MAFLD有必要準(zhǔn)確地評(píng)估肝臟脂肪變性的程度并監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)變化。當(dāng)前的指南建議對(duì)MAFLD進(jìn)行初始評(píng)估及監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)采用非侵入性檢測(cè)方法，受控衰減參數(shù)(CAP)可以作為肝脂肪變性的一站式檢查。本文就MAFLD與受控衰減參數(shù)之間相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 非酒精性脂肪肝當(dāng)前臨床檢測(cè)方法

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展及居民生活水平的不斷提高，代謝相關(guān)脂肪性肝病患者在我國(guó)發(fā)病率逐年上漲，并且患病人群不再是中老年人，越來越多的年輕人成為該疾病的主流人群?，F(xiàn)已構(gòu)成嚴(yán)重的健康問題，引起臨床關(guān)注。目前臨床常用的檢查方法，主要包括有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種，彩超、CT、MRI、瞬時(shí)彈性成像(FibroScan)等屬于傳統(tǒng)無創(chuàng)檢查，肝穿刺活檢、血清學(xué)檢查屬于有創(chuàng)檢查。但是臨床評(píng)估MAFLD需要一種可靠的診斷方法，下面對(duì)上述各種檢查方法進(jìn)行分析：

1.1 目前通過肝組織活檢獲得病理診斷是經(jīng)典的有創(chuàng)檢查，是確診脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，肝穿刺活檢存在有創(chuàng)、不能反映全肝情況、費(fèi)用高、取樣誤差、操作復(fù)雜、并發(fā)癥等缺點(diǎn)，在臨床的廣泛應(yīng)用中受到限制。并且MAFLD的組織病理學(xué)參數(shù)可能會(huì)因體育活動(dòng)和治療干預(yù)而發(fā)生改變，MAFLD患者的肝活檢通常會(huì)產(chǎn)生不穩(wěn)定的結(jié)果。故該方法用以早期疾病篩查和進(jìn)展期監(jiān)測(cè)是不切實(shí)際的。

1.2 血清學(xué)檢查，如脂肪肝試驗(yàn)、脂肪肝指數(shù)(FLI)和肝脂肪變性指數(shù)(HSI)，并結(jié)合了許多生化標(biāo)記，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血糖(FBG)、肌酐(Cr)等，或人體身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，這些特征在過去十年中廣泛發(fā)展，用于診斷脂肪肝。M65酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)caspase裂解和未裂解的細(xì)胞角蛋白-18，也可以區(qū)分單純性脂肪變性患者和健康人。然而，這些試驗(yàn)存在年齡、個(gè)體、種族差異，準(zhǔn)確性和特異性不高，因此，尚不推薦在臨床上普遍使用。

1.3 成像技術(shù)(例如，超聲檢查，計(jì)算機(jī)斷層掃描，磁共振)在內(nèi)的非侵入性診斷方法在評(píng)估MAFLD方面具有實(shí)際優(yōu)勢(shì)。在臨床實(shí)踐中，超聲由于其無創(chuàng)、無電離、價(jià)格低廉、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)，被公認(rèn)為是脂肪肝的早期診斷工具。超聲是目前篩查MAFLD患者的一線評(píng)估方法，但其的主要缺點(diǎn)包括對(duì)操作者和機(jī)器的高度依賴性，以及只能檢測(cè)脂肪變性超過30%的患者，有效性受到隨訪期間不精確性的限制。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)雖然可以定性診斷脂肪肝，能準(zhǔn)確可靠地顯示整個(gè)肝臟，不僅能診斷彌漫性脂肪沉積，還能診斷局灶性脂肪沉積；但是CT與輻射暴露有關(guān)，這限制了它在縱向研究和兒童中的應(yīng)用，及對(duì)輕度脂肪肝檢出不甚敏感，存在較高的漏診率。此外，鐵沉積在MAFLD期脂肪性肝炎中起著重要作用，肝臟鐵沉積對(duì)CT有很大影響，導(dǎo)致誤診。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)也顯示出在MAFLD患者的診斷和隨訪中獲益有限。磁共振成像(MRI)的技術(shù)是由于其對(duì)甘油三酸酯的特定信號(hào)強(qiáng)度而成為檢測(cè)脂肪變性的一種快速、安全、無創(chuàng)的方法，但由于成本較高、可用性和重復(fù)性有限、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，因此不適合常規(guī)篩查使用。

1.4 近年來，一種基于超聲衰減的新型非侵入性檢測(cè)肝脂肪變性的評(píng)估工具被開發(fā)出來，即受控衰減參數(shù)(CAP)。受控衰減參數(shù)(CAP)是一種新型、快速、簡(jiǎn)易、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、穩(wěn)定性高、可重復(fù)性好的肝臟脂肪變檢測(cè)儀器，該設(shè)備常用在歐洲和亞洲肝病學(xué)科。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，CAP對(duì)非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎和多種病因引起的肝臟相關(guān)疾病等慢性肝病具有良好的診斷價(jià)值。研究認(rèn)為CAP可檢測(cè)5%以上的脂肪變性，準(zhǔn)確性較高，且相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)CAP與脂肪變性程度顯著相關(guān)，不受炎癥、纖維化或病因的影響。盡管在鑒別中重度脂肪變性方面效果較差，且受體重指數(shù)的限制，但是瞬時(shí)彈性成像的最新模型具有不同的探頭(S，M和XL)，以適應(yīng)不同體型的患者。該設(shè)備臨床應(yīng)用的使用價(jià)值及普遍性較高。

2 CAP在MAFLD患者早期篩查中的應(yīng)用情況

在過去，單純性脂肪變性被認(rèn)為是良性和可逆的。然而，其他病因的存在可能與脂肪變性協(xié)同作用，加重肝損傷，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生炎癥，增加細(xì)胞凋亡的易感性，甚至促進(jìn)纖維化的進(jìn)展。因此，及時(shí)、可靠地評(píng)估這些疾病的早期，在脂肪變性占優(yōu)勢(shì)或脂肪肝相關(guān)的肝臟疾病不進(jìn)展時(shí)是很重要的。受控衰減參數(shù)(CAP)是一種方便的檢查方法，可將振動(dòng)控制的瞬態(tài)彈性成像(VCTE)數(shù)據(jù)與潛在的組織學(xué)脂肪變性等級(jí)相關(guān)聯(lián)。有研究表明，CAP與代謝綜合征，體重指數(shù)(BMI)，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等相關(guān)聯(lián)，因此CAP可用于在一般人群或高危人群篩查脂肪肝的重要非侵入性方法；如例2型糖尿病，肥胖和慢性肝病的等。并且已經(jīng)在不同的患者人群中研究了CAP評(píng)估MAFLD患者肝脂肪變性程度的準(zhǔn)確性。德國(guó)科學(xué)家Thomas Karlas收集并分析2735名患者，研究確定了包含組織學(xué)驗(yàn)證的CAP數(shù)據(jù)(M探針，使用FibroScan進(jìn)行振動(dòng)控制的瞬時(shí)彈性成像)以鑒定脂肪變性(S0-S3)的研究。主要研究結(jié)果是確定CAP臨界值用以區(qū)分脂肪變性等級(jí)。結(jié)果明確顯示CAP是標(biāo)準(zhǔn)化的肝脂肪變性的非侵入性方法。在分析CAP數(shù)值時(shí)，應(yīng)考慮患病率，病因，糖尿病和BMI等因素。需要縱向數(shù)據(jù)來證明CAP與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。另有相關(guān)研究表明，瞬時(shí)彈性成像在預(yù)測(cè)方面具有潛在價(jià)值，可預(yù)測(cè)慢性肝臟疾病的并發(fā)癥(如：胃食管靜脈曲張，肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡性疾病等)，但目前臨床研究較少，相關(guān)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)等不充足，故臨床應(yīng)用較少。

超聲檢查是最常見的技術(shù)，被認(rèn)為是代謝相關(guān)脂肪性肝病的初步診斷工具。然而，超聲檢查存在著明顯缺點(diǎn)，臨床中對(duì)于脂肪變性程度較低的患者準(zhǔn)確性不高。因此，他們認(rèn)為CAP可能是脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查中超聲檢查的替代方法。并且當(dāng)前研究已明確CAP對(duì)檢測(cè)低級(jí)別脂肪變性非常有效。瞬時(shí)彈性成像目前廣泛應(yīng)用于與肝纖維化有關(guān)的肝臟疾病，并在慢性肝病肝硬化的診斷中顯示出良好的效果，但評(píng)估脂肪變性在臨床研究中仍較少。2010年，Sasso等人首次報(bào)道了一種新的衰減參數(shù)CAP，這種新的參數(shù)具有非電離、相對(duì)便宜、無痛、與操作者和機(jī)器無關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。CAP值似乎不受炎癥、纖維化或病因的影響。結(jié)果提示該方法對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病的早期檢測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性。使用CAP檢測(cè)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)一種簡(jiǎn)單、快速、無創(chuàng)的大規(guī)模篩查。這就是為什么在MAFLD患者的初步評(píng)估中，CAP可能最終取代肝臟超聲在MAFLD患者的早期篩查。

3 CAP在MAFLD患者隨訪中的研究情況

MAFLD的發(fā)病機(jī)制至今仍然是一個(gè)尚未解決的問題，由于MAFLD目前的唯一治療方案包括生活方式改變和個(gè)體MetS成分(MetS的各個(gè)組成部分包括2型糖尿病(T2DM)，肥胖癥，動(dòng)脈高血壓和血脂異常)治療，因此產(chǎn)生的問題是，是否可以利用監(jiān)測(cè)CAP的變化(即隨訪)來評(píng)估個(gè)體MetS成分治療和治療對(duì)MAFLD的影響。如果使用CAP作為監(jiān)測(cè)隨訪的方法，那么在相當(dāng)多的患者中可以避免肝活檢。這種方法也可能有助于早期診斷相關(guān)的代謝異常，并可能使MetS得到適當(dāng)?shù)闹委?，這一點(diǎn)突出表現(xiàn)在它是迄今為止MAFLD患者唯一可用的治療選擇。Victor DeLédinghen等研究了包括來自兩個(gè)種族的261名患者，結(jié)果顯示CAP與脂肪變性的相關(guān)性，特別是對(duì)于代謝相關(guān)脂肪性肝病和BMI升高的患者，可能對(duì)MAFLD患者的診斷和隨訪有用。但是，仍然需要對(duì)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確認(rèn)臨床應(yīng)用。

由于MAFLD和肥胖、T2DM和MetS的發(fā)病率密切相關(guān)，大多數(shù)的MAFLD的體重指數(shù)≥30kg/m2，而CAP最初適用于M探針，該探針在肥胖患者中的適用性有限。瞬時(shí)彈性成像檢查的最大挑戰(zhàn)之一是肥胖患者的成功率較低。這與MAFLD特別相關(guān)，因?yàn)镸AFLD與肥胖密切相關(guān)，而肥胖者的MAFLD是需要長(zhǎng)期密切隨訪，避免造成嚴(yán)重的相關(guān)并發(fā)癥及經(jīng)濟(jì)損失。為了解決該限制，瞬態(tài)彈性成像的制造商已經(jīng)生產(chǎn)了不同的探頭，以迎合不同體型的患者。S探針適用于兒童和青少年，而M探針適用于普通成年人，XL探針適用于肥胖患者。當(dāng)我們?cè)隗w重指數(shù)＜30kg/m2的成年患者中應(yīng)用M探針，而在體重指數(shù)≥30kg/m2的患者中應(yīng)用XL探針，即在肥胖人群中。XL探針也可以在大多數(shù)情況下成功進(jìn)行測(cè)量，彌補(bǔ)M探針不足之處。綜上所述，CAP在MAFLD患者的長(zhǎng)期隨訪中也有重要的臨床意義。

4 小結(jié)

綜上所述，隨著肥胖癥、2型糖尿病、代謝紊亂性疾病的增加及時(shí)間的推移，MAFLD患病率也不斷增加。雖然關(guān)于MAFLD患病率的早篩、監(jiān)測(cè)、隨訪研究之間存在分歧，國(guó)際上目前無明確的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，但由于MAFLD的高流行，它對(duì)公共衛(wèi)生的影響是真實(shí)的。所以必須早發(fā)現(xiàn)、早治療，以便更好地了解MAFLD疾病的發(fā)展演變，促進(jìn)改善這種新興肝病的管理方式，提高患者的生活質(zhì)量及減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CAP為非侵入性方法，具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、價(jià)廉、無痛、操作與機(jī)器無關(guān)等優(yōu)點(diǎn)，顯示出良好的應(yīng)用前景。CAP在MAFLD患者的早期篩查、監(jiān)測(cè)和隨訪中準(zhǔn)確性、特異性、普遍性均較高，臨床使用意義較大，有望成為檢測(cè)MAFLD脂肪變性的一個(gè)有前途的工具。雖然超聲檢查是目前被公認(rèn)為MAFLD的早期診斷工具，但是我們認(rèn)為在未來CAP可能是MAFLD流行病學(xué)調(diào)查中超聲檢查的一種替代方法。