惡性梗阻性黃疸的介入治療進(jìn)展

黃斌

(柳州市中醫(yī)醫(yī)院 放射科，廣西 柳州)

0 引言

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructivejaundice，MOJ) 是指由各種惡性腫瘤侵犯壓迫膽道，引起膽道梗阻、膽汁淤積，出現(xiàn)以全身皮膚鞏膜黃染為主要表現(xiàn)的一組疾病[1]。介入治療、外科手術(shù)等是解除膽道梗阻的主要手段，但患者此時(shí)對(duì)手術(shù)的耐受力差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。這時(shí)治療的重點(diǎn)則轉(zhuǎn)為盡早解除膽道梗阻，避免黃疸進(jìn)一步加重，肝功能進(jìn)行性惡化等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。介入治療具有微創(chuàng)性的特殊優(yōu)點(diǎn)，為年老體弱不能耐受手術(shù)或不能手術(shù)治療的膽道梗阻患者開(kāi)辟了一條新的治療途徑[3]。現(xiàn)將近年來(lái)惡性梗阻性黃疸的介入治療進(jìn)展做一綜述。

1 膽道介入引流術(shù)

1.1 經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)

經(jīng)皮經(jīng)肝穿膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangiography and drainage，PTCD)是指在影像設(shè)備(通常為X線透視或B超)引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管并置入引流管，使膽汁流向體外或體內(nèi)(十二指腸)的一系列技術(shù)[4]。臨床上通常按引流方式分為外引流、內(nèi)外流和內(nèi)外引流。通常情況下可根據(jù)梗阻部位及腫瘤侵犯范圍的不同，依據(jù)患者的具體情況采取不同的引流方式。對(duì)于位于肝門(mén)部及膽總管上端的梗阻，若腫瘤侵犯范圍廣泛導(dǎo)絲通過(guò)狹窄段者有困難者，可采用單純外引流的方式引流。對(duì)于膽管內(nèi)的局限性梗阻，導(dǎo)絲容易通過(guò)狹窄段者，可采用內(nèi)外引流或內(nèi)引流解除梗阻[5]。單純外引流，即采用引流管將膽汁引流至體外，使膽道壓力降低，黃疸減退，是開(kāi)展最早的膽管引流技術(shù)，操作簡(jiǎn)單、引流效果明顯，有利于肝功能的改善及后續(xù)治療，多用于完全性膽道梗阻患者尤其是高位梗阻者。但單純外引流易于造成電解質(zhì)紊亂、吸收功能障礙、低蛋白血癥等，現(xiàn)多應(yīng)用于暫時(shí)性引流，為進(jìn)一步行膽道內(nèi)外引流或內(nèi)支架置入治療或外科手術(shù)治療創(chuàng)造條件[6]。內(nèi)外引流則是在外引流的基礎(chǔ)上，同時(shí)間斷關(guān)閉外引流從而通過(guò)引流管的側(cè)孔使部分膽汁可進(jìn)入腸道，避免了單純外引流引起的膽汁丟失，同時(shí)保留了外引流通道方便引流管的定期沖洗及造影復(fù)查。有學(xué)者認(rèn)為置入內(nèi)外引流管的主要目的建立可以向內(nèi)、外引流的通道，卻主要發(fā)揮其內(nèi)引流的功能，外引流道僅是備用的通道以應(yīng)不時(shí)之需[4]。內(nèi)外引流的優(yōu)點(diǎn)是可以人為的控制外引流、內(nèi)引流或內(nèi)外引流，弊端是增加了患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)因?yàn)橛畜w外留置引流裝置，從而也給患者生活帶來(lái)了不便。膽道內(nèi)引流術(shù)是最理想的引流方式。內(nèi)引流使膽汁引流接近生理狀態(tài)，可無(wú)體外留置引流裝置而實(shí)現(xiàn)內(nèi)引流，更易為患者接受，同是也大大降低了發(fā)生膽道逆行性感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床采用的內(nèi)引流術(shù)主要有膽道內(nèi)支架置入術(shù)、內(nèi)涵管置入術(shù)[6]。

1.2 內(nèi)鏡下膽道引流術(shù)

經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)是在內(nèi)鏡下將膽道引流導(dǎo)管一端經(jīng)十二指腸乳頭送入膽管內(nèi)，另一端從患者一側(cè)鼻孔引出體外，引流方式為外引流，較適用于膽管低位梗阻。ENBD的優(yōu)點(diǎn)是經(jīng)過(guò)人體的自然通道，可重復(fù)操作，缺點(diǎn)是導(dǎo)管反復(fù)經(jīng)過(guò)腫瘤，有造成腫瘤出血、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)鼻膽管可引起膽管下端水腫，增加手術(shù)難度；且治療中如遇到乳頭部位病變、憩室旁或憩室內(nèi)乳頭、胃畢II式術(shù)后等患者，尋找乳頭常常較困難，腫瘤壓迫或梗阻較緊密導(dǎo)致導(dǎo)絲難以越過(guò)膽管狹窄段等，因此對(duì)操作者技術(shù)水平要求較高[7]。一項(xiàng)大型的薈萃分析回顧性研究了有關(guān)惡性梗阻性黃疸經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)和PTCD兩種引流方法的有效率和安全性，結(jié)果證實(shí)PTCD引流成功率更高P(＜0.001)，兩組治療后病死率和并發(fā)癥相似[8]。王雷[7]等通過(guò)對(duì)77例惡性梗阻性黃疸患者行ENBD和PTCD兩種引流方法的有效性進(jìn)行了相關(guān)性研究，研究結(jié)果顯示PTCD治療組膽汁引流量明顯高于ENBD組，其他反映膽道梗阻程度的指標(biāo)如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶也下降更快，說(shuō)明PTCD治療后膽汁引流更為通暢，能較快減黃。有研究認(rèn)為，對(duì)于不能手術(shù)的肝門(mén)部膽管癌BismuthⅡ型和Ⅲ型，內(nèi)鏡下逆行膽管引流是緩解病人黃疸的最好引流方法，而對(duì)于BismuthⅣ型來(lái)說(shuō)，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架置入術(shù)則是最好的選擇[9]。

2 膽道支架的應(yīng)用

2.1 經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)

經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道自膨式金屬內(nèi)支架植入術(shù)(expandable metallic biliary endoprosthesis，EMBE)具有損傷小、引流效果明顯、置入后不易移位、無(wú)留置引流袋、膽道感染率低等特點(diǎn)，特別是與膽道內(nèi)外引流管置入的聯(lián)合應(yīng)用，已成為治療肝門(mén)部膽管癌合并阻塞性黃疸的首選姑息治療方法[10.11]。依據(jù)梗阻平面不同，可于膽總管下段、中段及肝門(mén)部置入支架，常用膽道專用自膨式支架，直徑8mm或10mm，選擇的長(zhǎng)度應(yīng)較狹窄長(zhǎng)度長(zhǎng)2cm以上。目前膽道支架的類(lèi)型主要有塑料支架和金屬支架2種，一般認(rèn)為金屬支架在多方面的性能優(yōu)于塑料支架，金屬支架主要解決了塑料支架易移位的問(wèn)題。目前臨床上應(yīng)用最多的是自膨式金屬支架，包括網(wǎng)狀編織型、激光雕刻型兩種。在惡性膽道梗阻的處理中，臨床上還有更為棘手的情況，主要是造成惡性梗阻的原因和復(fù)雜性和梗阻部位的復(fù)雜性如梗阻部位在肝門(mén)，因?yàn)閻盒阅[瘤都具有沿膽管向肝內(nèi)浸潤(rùn)生長(zhǎng)的趨勢(shì)，可造成左右肝管及肝內(nèi)膽管分支互不交通，故支架引流范圍可能直接影響臨床療效。對(duì)于臨床常見(jiàn)的肝門(mén)部膽管癌常侵犯左右葉多個(gè)膽管，比如Bismuth-Corlette П型：腫瘤堵塞左右肝管匯合部，左右肝管互不交通；III型：梗阻段向上延伸至一側(cè)肝內(nèi)膽級(jí)以上分支，各葉、段膽管間互不交通；IV型：梗阻段向上延伸至雙側(cè)肝內(nèi)膽管二級(jí)以上分支，雙側(cè)各葉、段膽管互不交通等，對(duì)于以上較為復(fù)雜的膽道梗阻類(lèi)型有學(xué)者建議采用多支架置入治療的方法進(jìn)行治療。文獻(xiàn)報(bào)道有“單通道雙支架”“雙通道多支架”“Y型”“T型”等技術(shù)方法和支架組合方式，應(yīng)用多支架置入治療具有膽汁引流更充分、膽道感染率低、肝功能恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[12,13]。但多支架置入的應(yīng)用也有一些臨床問(wèn)題。其中膽道支架置入后的再狹窄一直是困擾臨床的難題[14]。Shinchi等[15]報(bào)道了不可手術(shù)切除的肝門(mén)部膽管癌患者單純裸金屬支架植入術(shù)后支架平均通暢時(shí)間為3.7個(gè)月；Fatih Kose等[16]報(bào)道了膽管癌單純裸支架植入術(shù)后支架中位通暢時(shí)間為10周。而裸支架植入后再次出現(xiàn)梗阻的原因主要為腫瘤向支架內(nèi)以及向支架兩端過(guò)度生長(zhǎng)，使用帶膜金屬支架治療遠(yuǎn)端膽道惡性梗阻時(shí)支架通暢時(shí)間優(yōu)于裸金屬支架則很好的證明了這點(diǎn)[17]。以往膽道支架多是血管支架，隨著近年技術(shù)的進(jìn)步，專門(mén)用于膽道的支架相繼出現(xiàn)，相比較于以往的支架，膽道專用支架具有以下優(yōu)勢(shì)：透視下具有更好的顯影性；出色的徑向支撐力，提供了支架良好的貼壁性；支架兩端喇叭口設(shè)計(jì)，保證支架的迅速貼壁及不容易造成移位；StnentLoc支架鎖設(shè)計(jì)，保證支架的精確釋放。

2.2 經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入術(shù)

經(jīng)內(nèi)鏡下膽道支架植入術(shù)(endoscopic biliary stenting，EBS)是經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影后了解膽管梗阻部位及長(zhǎng)度，選擇合適的支架置入狹窄或梗阻部位。同PTCD相比，內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)可以避免經(jīng)皮經(jīng)肝途徑穿刺及外置引流管的并發(fā)癥，而且可應(yīng)用于凝血功能異常和伴有腹水的患者[18]。而內(nèi)鏡、導(dǎo)絲等盡管均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的無(wú)菌消毒，但其通過(guò)十二指腸置入支架，存在細(xì)菌污染的可能，若污染延伸至梗阻以上部位，引流也不充分，則有常發(fā)生膽道感染的可能，因此經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入引起膽道逆行感染發(fā)生率較高，而腸液反流到膽管也可能是參與其中的危險(xiǎn)因素[19]。黃磊[20]等對(duì)68例肝門(mén)部膽管癌患者行內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)與62例經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架置入術(shù)治療肝門(mén)部膽管癌患者的臨床優(yōu)劣勢(shì)進(jìn)行對(duì)比研究，研究結(jié)果顯示：內(nèi)鏡組患者膽道支架置入成功率為82.4%低于經(jīng)肝組95.2%，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；內(nèi)鏡組患者術(shù)后膽道感染、胰腺炎發(fā)生率分別為22.1%、8.8%高于經(jīng)肝組4.8%、0%，膽道出血發(fā)生率為1.5%低于經(jīng)肝組19.4%，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而內(nèi)鏡組肝膿腫發(fā)生率為0%稍低于經(jīng)肝組1.6%，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后內(nèi)鏡組患者ALT、TBil顯著下降，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其稍低于同期對(duì)照組，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；因此得出結(jié)論認(rèn)為，經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)姑息性治療肝門(mén)部膽管癌解除梗阻性黃疸效果顯著，其手術(shù)成功率高，創(chuàng)傷小、膽道出血少，有效改善患者肝功能，但其膽道感染及胰腺炎的發(fā)生率相對(duì)較高，而經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道感染及胰腺炎發(fā)生較少。雖然大量研究表明經(jīng)內(nèi)鏡放置膽道支架姑息性治療高位膽管惡性梗阻是安全有效的。但是在臨床實(shí)踐中，還應(yīng)綜合考慮以下幾方面的因素，根據(jù)個(gè)體化原則選擇不同的內(nèi)鏡治療方案：MRCP引導(dǎo)下的ERCP 治療原則；梗阻部位及分型，BismuthⅠ型放置膽道金屬或塑料單支架已足夠，對(duì)分型為Ⅱ型和Ⅲ型的高位梗阻，應(yīng)考慮盡可能擴(kuò)大引流區(qū)域，選擇放置雙支架，尤其內(nèi)鏡術(shù)中左右肝管雙側(cè)顯影時(shí)；對(duì)于Ⅳ型梗阻由于雙支架放置難度大，操作復(fù)雜，因操作失敗所引發(fā)并發(fā)癥發(fā)生率高，不利于推廣，建議內(nèi)鏡聯(lián)合多點(diǎn)位PTCD 內(nèi)外引流，以減少死腔[21]。

2.3 125I放射性粒子支架

雖然膽道引流及支架植入能有效緩解黃疸，但是普通支架對(duì)引起梗阻性黃疸的腫瘤沒(méi)有任何治療效果，隨著腫瘤的進(jìn)展，支架腔內(nèi)或/和兩端會(huì)因腫瘤的侵犯而狹窄或閉塞[22]。要解決支架再狹窄的問(wèn)題，則需要在解除膽道梗阻的同時(shí)積極治療引起膽道梗阻的病因。這就需要在支架植入的同時(shí)聯(lián)合抗腫瘤治療。放射性125I粒子是微型低劑量粒子源，有效照射半徑為15～20mm，半衰期為59.6d，可以低劑量對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)性照射，對(duì)腫瘤產(chǎn)生持續(xù)、強(qiáng)大的殺滅作用，靶區(qū)內(nèi)劑量很高，周?chē)＝M織受影響很小。國(guó)內(nèi)滕皋軍等[23]將膽道金屬支架與125I內(nèi)照射支架合為一體，制成125I粒子支架，簡(jiǎn)化了操作步驟，減少相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)也證明了膽管內(nèi)植入125I粒子支架的可行性與安全性。周廣[24]等對(duì)32例惡性梗阻性黃疸患者行普通金屬裸支架與125I粒子支架在支架通暢時(shí)間及患者生存時(shí)間等臨床療效方面進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示125I粒子支架觀察組與普通金屬裸支架對(duì)照組手術(shù)成功率及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)支架通暢率分別為100%、90.5%，短期療效無(wú)明顯差異，比較兩組支架平均通暢時(shí)間及中位通暢時(shí)間，觀察組達(dá)到7.5個(gè)月、5.8個(gè)月，對(duì)照組為2.5、2.2個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組平均生存時(shí)間及中位生存時(shí)間，觀察組達(dá)到12.0個(gè)月、12.4個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.8個(gè)月、4.6個(gè)月(P＜0.05)。觀察組患者在植入125I粒子支架1個(gè)月后CA19-9和CEA與術(shù)前相比均明顯降低(P＜0.05)，而植入普通金屬裸支架的對(duì)照組術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月兩項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這間接證明膽道125I粒子支架的持續(xù)腔內(nèi)照射使得惡性腫瘤的進(jìn)展在一定程度上得到了有效的控制，對(duì)延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間、患者生活質(zhì)量的提高及生存期的延長(zhǎng)有重要意義。

3 膽道射頻消融治療

射頻消融治療(radiofrequency ablation，RFA)是在影像設(shè)備監(jiān)視下，將探針電極定位于病變部位，通過(guò)加熱方式使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，并可防止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[25]。2011年，Steel等首次報(bào)道RFA聯(lián)合膽道支架治療無(wú)法切除的惡性膽道梗阻，此后，不同單位陸續(xù)開(kāi)展了此項(xiàng)技術(shù)[26]。早先RFA應(yīng)用于惡性膽道梗阻的治療受到限制，主要是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的射頻導(dǎo)管為單極導(dǎo)管，有發(fā)生鄰近器官間接損傷、皮膚電極處皮膚灼傷和不可預(yù)測(cè)的電流通路令消融范圍無(wú)法評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)[27]。隨著EndoHPB雙極導(dǎo)管的發(fā)明，通過(guò)對(duì)豬的膽管行RFA實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5～10 W的功率消融2min以內(nèi)是安全有效的。目前膽道內(nèi)的射頻消融導(dǎo)管(Habib EndoHPB) 已經(jīng)廣泛用于膽道惡性梗阻的姑息性治療。黃德佳[28]等對(duì)94例惡性梗阻性黃疸患者行單純膽道支架植入與膽道支架聯(lián)合膽管內(nèi)Habib EndoHPB雙極導(dǎo)管射頻消融治療在臨床療效方面進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示聯(lián)合組在金屬支架植入的基礎(chǔ)上聯(lián)合射頻消融，患者肝功能指標(biāo)改善更明顯，提示射頻消融的應(yīng)用強(qiáng)化了引流患者，更有效地減輕黃疸，效果優(yōu)于單純支架植術(shù)組。Hamamoto H[29]、Yoshida M[30]的研究證明，在不可切除的膽管癌患者治療中，射頻消融聯(lián)合支架植入優(yōu)于單純支架植入。在射頻消融治療的并發(fā)癥方面，國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者研究報(bào)道的并發(fā)癥多為膽管炎或輕癥術(shù)后胰腺炎，未見(jiàn)出血、穿孔、膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥[31]。由此可見(jiàn)，膽道射頻消融治療惡性梗阻性黃疸是安全可行的，且可重復(fù)進(jìn)行。但是，由于射頻導(dǎo)管的雙極管在金屬支架內(nèi)消融時(shí)，膽管的金屬電極容易碰到金屬支架而產(chǎn)生“斷電現(xiàn)象”，導(dǎo)致消融導(dǎo)管停止工作，不能確保足夠的消融時(shí)間[32]。因此，如何進(jìn)一步改進(jìn)射頻消融導(dǎo)管的技術(shù)，避免斷電，確保足夠的消融時(shí)間從而達(dá)到治療作用，則能使其臨床應(yīng)用更具價(jià)值及更易推廣。

4 展望

惡性梗阻性黃疸行膽道引流術(shù)或膽道內(nèi)支架置入術(shù)治療上可在近期取得肯定的治療效果，近期內(nèi)解決了膽道梗阻的問(wèn)題。但以上治療方法僅僅是解決了膽道梗阻的問(wèn)題，而均不能對(duì)原發(fā)惡性腫瘤進(jìn)行有效的治療，隨著腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)可能會(huì)在短期內(nèi)造成支架的再狹窄，對(duì)患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用有限。故對(duì)原發(fā)和局部腫瘤的聯(lián)合治療必須引起高度重視。支架置入術(shù)后如何有效控制原發(fā)和局部腫瘤的進(jìn)展，如何維持支架的長(zhǎng)期通暢，仍有許多治療問(wèn)題有待進(jìn)一步解決。隨著新一代抗腫瘤藥的問(wèn)世，介入器材和技術(shù)的不斷進(jìn)步，膽道腔內(nèi)灌注化療的研究、藥膜內(nèi)支架的開(kāi)發(fā)與研究以及基因技術(shù)的應(yīng)用，提供了越來(lái)越多的新的腫瘤綜合治療手段和途徑，從而有望在膽道內(nèi)支架置入后維持長(zhǎng)期的通暢，從而大大延長(zhǎng)患者的生存期及改善生存質(zhì)量。