全身麻醉術中傷害性刺激監(jiān)測的研究進展

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025

國際疼痛研究學會（International Association for the Study of Pain，IASP）將疼痛定義為“與實際或潛在組織損傷相關的令人痛苦的經歷，伴有感覺、情緒、認知和社會成分”。由于疾病本身、手術創(chuàng)傷刺激導致術中患者產生疼痛，與疼痛相關的不良應激儲存在大腦中并引起相關的血流動力學波動、炎癥介質大量釋放等。因此，術中充分鎮(zhèn)痛成為全身麻醉必不可少的部分。目前評估清醒患者疼痛水平的金標準是疼痛視覺模擬評分量表（Visual Analogue Scale，VAS），但該法不適用于全身麻醉患者的疼痛評估。多年來，科學家們一直致力于研究傷害性刺激的客觀評價方法，以判斷無意識患者的疼痛水平。目前臨床上出現(xiàn)的傷害性刺激客觀監(jiān)測方法主要包括自主神經系統(tǒng)監(jiān)測和腦電監(jiān)測。其中，自主神經系統(tǒng)監(jiān)測的指標主要包括4種：①鎮(zhèn)痛與傷害性刺激指數（analgesia nociception index，ANI），它是通過分析傷害性刺激對呼吸性竇性心律的影響從而監(jiān)測傷害性刺激強度的指標。② 皮膚導電性（skin conductance，SC），一項因交感神經興奮導致手足皮膚出汗而引起SC改變的監(jiān)測指標。③外科容積指數（surgical pleth index，SPI），一項由標準化心跳間隔和容積描記脈搏波振幅評估手術傷害性刺激水平的監(jiān)測指標。④瞳孔直徑（pupil diameter，PD），一項因交感神經興奮引發(fā)瞳孔擴張反射（pupillary reflex dilatation，PDR）的監(jiān)測指標。腦電監(jiān)測的手段有熵指數、綜合變異指數等。本文主要總結近年來術中傷害性刺激客觀監(jiān)測方法的研究進展。

1 自主神經系統(tǒng)監(jiān)測

1.1 ANI

1.1.1 ANI的基本原理 ANI是一項心血管自主神經系統(tǒng)對傷害性刺激反應的指標，它基于對心率變異性（heart rate variability，HRV）的分析，計算傷害性刺激對呼吸性竇性心律的影響，從而連續(xù)監(jiān)測機體的傷害性刺激/抗傷害性刺激平衡。HRV是指每搏心跳R-R間期之間的差值的變化，反映交感神經和副交感神經對竇房結的共同作用。當交感神經作用占優(yōu)勢時，副交感神經對竇房結的作用減弱，HRV減?。环粗?，副交感神經對竇房結作用增強，HRV增大。因此，心電活動R-R間期隨自主神經系統(tǒng)平衡狀態(tài)改變發(fā)生持續(xù)的變化。HRV中的高頻成分高特異度地反映了副交感神經活性的強弱[1]。在全身麻醉鎮(zhèn)靜患者中，當患者無疼痛刺激時，副交感神經張力占優(yōu)勢，HRV增大，ANI數值升高；當患者受到疼痛刺激時，ANI數值降低。

ANI監(jiān)測儀采用3個電子導聯(lián)，采集R波，測量R-R間期，利用計算機軟件分析、記錄副交感神經張力；其數值范圍為0～100，當ANI＞50代表鎮(zhèn)痛充分，ANI＜30代表鎮(zhèn)痛不足。

1.1.2 ANI的臨床應用 在全身麻醉過程中，ANI可以反映成人及兒童在麻醉狀態(tài)以及成人在蘇醒狀態(tài)的傷害性刺激變化，并且較傳統(tǒng)的血流動力學監(jiān)測更敏感。Jeanne等[2]發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚復合瑞芬太尼全身麻醉下行腹腔鏡膽囊或闌尾切除術的患者中，ANI比血流動力學指標更能敏感地反映傷害性刺激的變化。在同樣的麻醉條件下，Gruenewald等[3]比較了ANI與SPI及血流動力學指標在標準化疼痛刺激（尺神經處的強直刺激30 s、60 mA、50 Hz）下變化的情況，結果發(fā)現(xiàn)ANI與SPI均較血流動力學指標更敏感，且ANI可隨刺激變化而實時改變。Julien-Marsollier等[4]在全身麻醉狀態(tài)下的兒童患者中開展了類似工作，發(fā)現(xiàn)七氟醚復合瑞芬太尼麻醉過程中，ANI對監(jiān)測手術造成的傷害性刺激有診斷性價值，相比之下血流動力學對手術刺激的預測價值較低。Daccache等[5]認為ANI監(jiān)測可以指導個體化鎮(zhèn)痛，減少阿片類藥物用量，降低術后疼痛發(fā)生率。

在術后蘇醒階段，拔管前即刻的ANI可以預測急性術后疼痛程度。Boselli等[6]發(fā)現(xiàn)拔管前即刻的ANI數值與蘇醒后的疼痛VAS評分具有相關性；如果ANI＜50，手術患者VAS≥3的敏感度和特異度均為86%。

在非麻醉狀態(tài)下，ANI與患者的疼痛程度相關。Chanques等[7]關注了在重癥監(jiān)護室內無法語言交流的重癥患者，對比其ANI和疼痛行為評價量表評分之間的相關性，發(fā)現(xiàn)ANI與疼痛行為評價量表評分顯著相關，且ANI＞43對患者疼痛的陰性預測價值為90%。

1.1.3 ANI的應用局限 ANI在全身血容量異常、心臟節(jié)律異常、清醒等狀態(tài)下不能準確反映傷害性刺激水平，并且用ANI指導術中鎮(zhèn)痛是否可以有效減輕手術后疼痛仍存在爭議。Gruenewald等[3]及Daccache等[5]的研究顯示ANI監(jiān)測值受多個因素影響，如血管容量、體位、鎮(zhèn)靜深度、安裝心臟起搏器、嚴重心律失常、進行體外循環(huán)手術等。Yan等[8]測量清醒患者在疼痛刺激（電流刺激、冷壓刺激）作用后的ANI與疼痛數字評分量表（Numeric Rating Scale，NRS）/VAS數值，發(fā)現(xiàn)其相關性很弱，表明ANI難以評估清醒患者疼痛水平。Szental等[9]對比了ANI指導鎮(zhèn)痛與傳統(tǒng)麻醉鎮(zhèn)痛2種方案，研究結果與上文所提結果不一致；他們發(fā)現(xiàn)應用ANI指導術中鎮(zhèn)痛與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方式相比并無明顯優(yōu)勢（未減輕術后疼痛，未減少鎮(zhèn)痛藥物應用等）。

1.2 SC

1.2.1 SC的基本原理 傷害性刺激作用于人體后激活交感神經，導致手足皮膚出汗，皮膚電阻降低，導電性增加；通過測量皮膚導電頻率和振幅的波動可以了解傷害性刺激的強度。根據SC結果獲得相關指標，如皮膚電導每秒波動次數（the number of fluctuations of skin conductance per second，NFSC）和每秒皮膚導電變異度（skin conductance responses per second，SCR）；該兩指標均隨刺激變化而改變，從而反映疼痛水平。

測量SC需利用Med-Storm's SCA儀器，通過3個含有氯化銀電極片（C 電流、R校正和 M測量）收集手掌或腳底皮膚電信號。當傷害性刺激作用人體后，因手足部位出汗引起皮膚的電阻下降，SC升高；傷害性刺激停止，出汗亦停止，皮膚電阻升高，SC下降。

1.2.2 SC的臨床應用 目前研究SC在傷害性刺激監(jiān)測的應用，主要集中在術后蘇醒階段及非麻醉狀態(tài)，缺乏在麻醉狀態(tài)下的相關臨床研究。

在術后蘇醒階段，NFSC可以反映成人及青少年的傷害性刺激水平。Ledowski等[10]比較了成年患者全身麻醉蘇醒后的NRS與NFSC之間的關系；結果發(fā)現(xiàn)，將NFSC界值定為0.1時，其區(qū)分術后無疼痛或輕度疼痛與中重度疼痛的敏感度為88.5%、特異度為67.7%。Hullett等[11]對兒童及青少年患者做了類似研究，發(fā)現(xiàn)在此年齡段的患兒中，將NFSC臨界值定為0.13時，其區(qū)分術后輕度疼痛與中重度疼痛的敏感度為90%、特異度為64%，與在成人中的結果相似，但是NFSC臨界值稍高。

在非麻醉狀態(tài)，SC及SCR可以快速實時地監(jiān)測傷害性刺激水平，具有個體差異，并且比血流動力學參數具有更高的敏感度和特異度。Storm[12]及Hansen等[13]研究發(fā)現(xiàn)患者在傷害性刺激作用后SC及SCR升高，有創(chuàng)操作進行前的SCR值可以預測傷害操作中是否產生疼痛，但是SCR值受緊張情緒影響。

1.2.3 SC的應用局限 SC在麻醉狀態(tài)下缺乏臨床研究，并且其測量值容易受一些因素影響，如皮膚濕度水平、環(huán)境溫度和濕度、年齡等；此外，SC測量值高度個體化。研究者認為應該通過觀察同一個體內SC數值的連續(xù)變化，而不是通過評價孤立的SC數值來判斷患者的疼痛水平；同時，SC不宜在不同個體間進行比較[14]。在學齡兒童中，Choo等[15]研究術后NFSC與疼痛之間的相關性；該研究采用疼痛NRS量化兒童主觀疼痛水平，結果顯示NFSC與疼痛NRS之間相關性較弱，因此NFSC不能很好地用于此年齡段患兒的疼痛評估。

1.3 SPI

1.3.1 SPI的基本原理 早在2007年，Huiku等[16]為了能夠客觀評估麻醉患者手術應激水平，開發(fā)出一種臨床指標SSI（surgical stress index），后將其改為SPI。他們評估多種生理指標對于手術刺激的變化程度，最終確定SSI由標準化心跳間隔和標準化容積描記脈搏波振幅2個方面共同組成，即SSI=100-（0.7×標準化容積描記脈搏波振幅+0.3×標準化心跳間隔）。當傷害性刺激作用于外周感受器，引起外周去甲腎上腺素釋放，導致血管收縮、末梢微循環(huán)血管阻力增高和末梢血流灌注減小、心率增快、脈搏波振幅及心跳間隔減小，SSI數值增大；反之，SSI數值減??；其取值范圍在0～100，一般數值超過50或者短時間內波動幅度超過10則代表鎮(zhèn)痛不足。

1.3.2 SPI的臨床應用 在全身麻醉狀態(tài)下，SPI可以反映成人及兒童的傷害性刺激水平，并可以用于指導術中鎮(zhèn)痛。Won等[17]的一項meta分析納入了6篇隨機對照研究，這些研究均是對SPI指導術中鎮(zhèn)痛與傳統(tǒng)方式鎮(zhèn)痛進行比較，主要觀察2種鎮(zhèn)痛方案在術中阿片類藥物應用總量、拔管時間、術后疼痛評分及圍術期不良事件之間的差異；結果發(fā)現(xiàn)，應用SPI指導術中鎮(zhèn)痛相比傳統(tǒng)方式鎮(zhèn)痛，可以減少術中阿片類藥物總量，且患者術后拔管時間更短。Harju等[18]發(fā)現(xiàn)在＜2歲的兒童中，SPI在患兒插管及術中傷害性刺激后會發(fā)生顯著改變，并且傷害性刺激引起的SPI波動會在神經阻滯后減小。

在術后蘇醒階段，手術結束前10 min內的SPI值及術中SPI值的快速大幅波動與術后疼痛水平相關。Ledowski等[19]評估了成年患者在手術結束前10 min內的SPI值與術后疼痛水平之間的相關性；研究發(fā)現(xiàn)，SPI=30時，對術后輕度與中重度疼痛的陰性和陽性預測值為分別50.0%和89.7%。隨后在2017年，他們在一項關于兒童術后疼痛水平的研究中發(fā)現(xiàn)，SPI=40時區(qū)分術后輕度和中重度疼痛更為合適[20]。Bapteste等[21]在一項前瞻性的單中心研究中，發(fā)現(xiàn)術中出現(xiàn)1次及以上的SPI值快速上升（＞10）與術后蘇醒室內的嚴重疼痛相關。

1.3.3 SPI的應用局限 應用SPI指導術中鎮(zhèn)痛是否優(yōu)于傳統(tǒng)方式鎮(zhèn)痛尚無定論，且SPI測量受多種因素影響。Gruenewald等[22]在比較SPI指導術中鎮(zhèn)痛與傳統(tǒng)方式鎮(zhèn)痛的研究中，對不同組患者術中不良體動發(fā)生情況、血流動力學波動、術中舒芬太尼總用量、蘇醒時間和術后第1日疼痛評分及術后不良事件發(fā)生率進行評估，發(fā)現(xiàn)應用SPI指導舒芬太尼應用并不能改善以上結局。Won等[23]在一項隨機對照實驗中，比較了在全身麻醉術中應用瑞芬太尼和尼卡地平對SPI測量值的影響，結果發(fā)現(xiàn)應用尼卡地平后全身麻醉患者的SPI數值與應用瑞芬太尼并無差異，研究提示血管活性藥物如尼卡地平會影響SPI對疼痛的測量。還有研究[24]表明SPI易受多種因素影響，如性別、心血管狀態(tài)、探頭放置部位、體位、清醒及情緒等。此外，由于新生兒神經系統(tǒng)發(fā)育不全，應用 SPI測量此年齡段兒童的傷害性刺激水平存在限制和不足[18]。

1.4 PD及PDR

1.4.1 PD及PDR的基本原理 瞳孔大小由瞳孔括約肌和開大肌控制，它們分別受副交感神經、交感神經支配。瞳孔散大效應主要受開大肌影響，反映交感神經的功能狀況；瞳孔收縮效應受括約肌作用影響，主要反映副交感神經的功能狀況。PD是交感和副交感神經相互協(xié)調的結果，可以反映人體的交感和副交感神經張力狀態(tài)，反映傷害性刺激/抗傷害性刺激的平衡狀態(tài)[25]。當傷害性刺激作用于清醒或者麻醉患者后，交感神經興奮，瞳孔擴張，這一現(xiàn)象稱為PDR。

測量PD需使用NeuroLight Algiscan瞳孔計。這是一種無創(chuàng)裝置，包括一個覆蓋在眼睛四周的橡膠杯和一個紅外攝像機。攝像機測量PD，識別和跟蹤瞳孔變化。每次測量需要打開被測眼瞼約5 s，測量過程中攝像機不觸及眼睛。

1.4.2 PD及PDR的臨床應用 在全身麻醉狀態(tài)下，PD及PDR可以反映成人術中傷害性刺激并指導術中鎮(zhèn)痛，減少術中阿片類藥物用量。Guglielminotti等[26]研究了在丙泊酚靜脈全身麻醉下行人工流產手術的患者，比較瑞芬太尼濃度和PDR對預測術中發(fā)生體動反應的準確度，結果顯示傷害性刺激誘發(fā)的PDR與瑞芬太尼效應室濃度均可以準確預測體動發(fā)生。Sabourdin等[27]在一項丙泊酚復合瑞芬太尼靶控輸注下行婦科手術的研究中，對比了利用PD指導鎮(zhèn)痛組和傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組對于術中瑞芬太尼總消耗量的區(qū)別，結果發(fā)現(xiàn)根據PD指導手術鎮(zhèn)痛較傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組瑞芬太尼用量顯著減少，且術后12 h內嗎啡用量顯著減少。

在術后蘇醒階段，PD相關參數可以反映全身麻醉蘇醒后患者疼痛水平，其中，瞳孔直徑變異率（variation coefficient of pupillary diameter，VCPD）與傷害性刺激的相關性較其他PD參數更強。VCPD是PD的絕對中位差與中位數的比值，代表了PD在中值附近的波動情況。 Aissou等[28]研究了100例普外科手術患者拔管后10 min內的語言評價量表（Verbal Rating Scale，VRS）評分與PDR的相關性；結果顯示在術后早期，PDR與VRS顯著相關；當PDR=23%時，預測VRS＞1 分的敏感度和準確度分別為91% 和 94%。Neice等[29]、Charier等[30]及 Charier等[31]研究發(fā)現(xiàn)VCPD與NRS的相關性強于PD與NRS的相關性，可以更準確地反映傷害性系統(tǒng)/抗傷害性系統(tǒng)的平衡。

在非全身麻醉下，PD變化可以評估產科患者宮縮痛水平及鎮(zhèn)痛情況。Guglielminotti等[32]在分娩患者中進行了一項前瞻性觀察性研究，分別在宮縮前后及硬膜外麻醉前后測量患者的PD及NRS，結果發(fā)現(xiàn)PD變化與宮縮痛顯著相關，且這種變化在進行硬膜外麻醉后消失。

1.4.3 PD及PDR的應用局限 盡管上述一些研究認為PD或PRD可以反映術中傷害性刺激水平，并隨阿片類藥物應用發(fā)生改變，但是阿片類藥物對PD影響的機制仍不明確，并且只能抑制PDR程度，不能顯著縮小全身麻醉患者的PD。另外，PDR受抗膽堿藥物、血管活性藥物、環(huán)境明亮程度、年齡、眼部疾患及霍納綜合征等多種因素影響；這些因素可影響瞳孔測量的準確度，進而影響PDR測量疼痛的準確度。

2 腦電監(jiān)測

2.1 腦電監(jiān)測的基本原理

疼痛與大腦區(qū)域網絡的激活有關，包括體感、島葉、扣帶回和前額皮層、丘腦、皮層下區(qū)域和腦干。腦電圖和腦磁圖研究[33]表明，有害刺激會引起大腦的光譜-時間-空間復合模式改變。另有研究[34]表明疼痛強度由內側前額葉皮層的γ振蕩編碼。因此，通過測量相關腦電波進而反映疼痛水平是可行的，臨床上常用的一些監(jiān)測指標有熵指數、綜合變異指數等。其中，熵指數采用非線性動力學理論分析原始腦電，得到時間-頻率平衡式頻譜熵指數，是一種對大腦不規(guī)則意識活動程度的測量方法。大腦的生物電活動由不規(guī)則逐漸變?yōu)橐?guī)則，從有意識到意識逐漸消失，熵值定義為由高變低。它包括2個不同數值：反應熵（response entropy，RE）和狀態(tài)熵（state entropy，SE）。綜合變異指數是一種結合腦電雙頻指數和額肌電圖的復合參數，術中傷害性刺激增大，綜合變異指數數值也隨之升高。

2.2 腦電監(jiān)測指標的臨床應用

一些腦電指標可以用來監(jiān)測傷害性刺激水平，并在指導術中鎮(zhèn)痛方面較血流動力學指標敏感。Mathews等[35]利用RE與SE之差來指導麻醉和鎮(zhèn)痛：當SE＞65時，需調整鎮(zhèn)靜深度；相反，如果SE值處于合適范圍而RE與SE的差值超過10，則提示抗傷害程度不夠，需增加鎮(zhèn)痛藥的劑量。宋小星等[36]在一項研究中，測量在丙泊酚靶控輸注的全身麻醉患者，在不同芬太尼濃度作用下，熵指數和血流動力學變化對于傷害性刺激的反映，結果發(fā)現(xiàn)熵指數可以迅速準確反映傷害性刺激的發(fā)生，比心率、平均動脈壓的敏感度高。Shoushtarian等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚復合瑞芬太尼麻醉過程中，綜合變異指數可以反映術中傷害性刺激并且預測血流動力學波動和不良體動的發(fā)生。

2.3 腦電監(jiān)測的應用局限

一般認為，疼痛相關的傷害性記憶與皮層下功能相關，皮層腦電主要與鎮(zhèn)靜水平相關，一般腦電監(jiān)測很難區(qū)分皮層活動和皮層下活動。研究者認為熵指數主要反映大腦皮層的受抑制程度，代表了麻醉中的鎮(zhèn)靜深度，并不能反映疼痛刺激強度[38]。熵指數[36]和綜合變異指數[37]與術中阿片類鎮(zhèn)痛藥的應用無相關性或相關性較小。此外，腦電信號微弱，雖然腦電監(jiān)測儀器采用多種放大和抗噪處理手段盡量提高信號保真度，但是腦電監(jiān)測在臨床應用過程中仍會受到電刀、體動反應及一些麻醉藥物如氯胺酮和肌松藥的干擾，給采集腦電信號帶來困難。

3 總結和展望

疼痛和疼痛管理一直是臨床醫(yī)生面臨的困難和挑戰(zhàn)，尤其在評估無法進行溝通的患者的疼痛水平時更是如此。所以多年以來研究者致力于開發(fā)能夠評估患者傷害性刺激水平的客觀監(jiān)測手段。理論上理想的監(jiān)測手段應該與疼痛水平具有高度特異度和敏感度，并且具有可重復性。但是，目前臨床上的所有監(jiān)測手段均未能達到上述要求，也沒有足夠的證據支持這些監(jiān)測手段可以準確地判斷疼痛客觀水平。未來的研究需要進一步尋找能高度特異地反映傷害性刺激/抗傷害性刺激平衡系統(tǒng)的監(jiān)測指標，或者通過提取皮層下與疼痛相關腦區(qū)的腦電，來進一步研究其臨床意義。