癡呆前心理行為障礙的臨床表現(xiàn)及機(jī)制研究進(jìn)展

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年精神科，上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心，上海 200030

老年人認(rèn)知能力下降引起日常生活能力的明顯減退或喪失，即表現(xiàn)為癡呆[1]。神經(jīng)精神癥狀（neuropsychiatric symptoms，NPS）作為癡呆的核心表現(xiàn)，可以發(fā)生在認(rèn)知障礙病程的任何階段且發(fā)生率高達(dá)97%，抑郁、焦慮和易激惹是其最常見(jiàn)的癥狀[2]。隨著對(duì)癡呆前期臨床表現(xiàn)更深入的研究，國(guó)際阿爾茨海默病研究與治療促進(jìn)學(xué)會(huì)（Alzheimer's Association International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment，ISTAART）于 2016年正式提出輕度心理行為障礙（mild behavioral impairment，MBI）的概念。MBI是用來(lái)描述非癡呆的中老年人出現(xiàn)的心理行為異常，表現(xiàn)為人格變化、幻覺(jué)幻想、情感或行為癥狀，其他正規(guī)醫(yī)學(xué)和精神疾病分類學(xué)均無(wú)法對(duì)其嚴(yán)重程度做出更好的解釋。總體來(lái)說(shuō)，MBI是神經(jīng)退行性變等腦器質(zhì)性損害的表現(xiàn)，在發(fā)生癡呆之前就可以觀察到[3]。本文闡述了常見(jiàn)的癡呆前精神心理障礙即MBI的臨床癥狀、流行病學(xué)特征及其相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 MBI概述

MBI的診斷需要符合以下方面[4]：①癥狀方面主要表現(xiàn)為動(dòng)機(jī)缺乏、情緒不穩(wěn)定、沖動(dòng)控制障礙、社交不適切、感知覺(jué)障礙或異常的信念和理念。②這些癥狀是獲得性的，持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，患者年齡≥50歲。③患者精神心理障礙已影響到其人際交往、工作能力、社會(huì)功能，但日常生活能力不受影響。④這些心理行為變化不能由其他疾病解釋，也不滿足癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可以與輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impariment，MCI）并行診斷。

臨床研究人員為了評(píng)估患者M(jìn)BI癥狀的臨床變化，制定了 MBI檢查表（Mild Behavioral Impairment Checklist，MBI-C），包含興趣與動(dòng)機(jī)、情緒、沖動(dòng)性、社交禮儀、異常信念5個(gè)領(lǐng)域的34個(gè)項(xiàng)目。根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度并參考神經(jīng)精神問(wèn)卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）評(píng)分，制定MBI-C評(píng)分系統(tǒng)：1為輕度，癥狀可以被覺(jué)察但不明顯；2為中度，癥狀明顯但不十分突出；3為重度，癥狀非常突出[4-5]。

需要注意的是，MBI的精神行為癥狀并不輕微，影響到患者的人際關(guān)系、生活社交、學(xué)習(xí)工作才會(huì)被診斷為MBI。在MBI-C評(píng)估基礎(chǔ)上，MBI每個(gè)臨床癥狀的嚴(yán)重程度可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度，主要為了判別對(duì)照護(hù)者的影響與負(fù)擔(dān)?？梢钥闯?，MBI名稱中的“mild”（輕度）的含義，是指腦功能衰退的程度尚輕，與MCI中的“mild”對(duì)應(yīng)。如若直譯MBI為“輕度心理行為障礙”，在中文上容易引起歧義，因此我們建議將MBI翻譯為“癡呆前心理行為障礙”。

新發(fā)的精神心理癥狀是MBI癥狀組成的核心。MBI作為一個(gè)新的概念，與以往NPS的癥狀和嚴(yán)重程度有一致之處。但如前所述，MBI診斷標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥50歲、癥狀至少持續(xù)6個(gè)月、發(fā)生在癡呆前期等，專門強(qiáng)調(diào)了發(fā)生精神心理問(wèn)題與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)性。

2 MBI臨床癥狀與流行病學(xué)研究

2.1 焦慮癥狀

焦慮反映了失控的憂慮感和持續(xù)的擔(dān)憂，它是多種神經(jīng)退行性疾病的常見(jiàn)癥狀[6]，在認(rèn)知功能障礙和癡呆患者中很常見(jiàn)[7]。越來(lái)越多的研究[8]支持焦慮與老年人的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。在老年癡呆患者的焦慮障礙中，廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）的患病率為5%～21%，伴有焦慮癥狀的患病率為8%～71%。焦慮癥與MCI共病可增加發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[9]采用神經(jīng)精神科問(wèn)卷知情者版（Neuropsychiatric Inventory Questionnaire，NPI-Q）和臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical Dementia Rating Scale，CDR）進(jìn)行評(píng)估，對(duì)2 416例年齡在50歲以上、認(rèn)知功能正常的參與者進(jìn)行8年的隨訪研究；結(jié)果顯示，與無(wú)焦慮者相比，焦慮者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前AD尚無(wú)法治愈，因此，臨床醫(yī)師與研究者致力于探討AD早期或臨床前期癥狀的識(shí)別與干預(yù)，以延緩癡呆的進(jìn)程[10]。

2.2 抑郁癥狀

有證據(jù)顯示，抑郁是癡呆的危險(xiǎn)因素，而老年抑郁癥（late-life depression，LLD）不僅能夠增加患者自殺和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)惡化其本身存在的其他軀體疾病[11]。meta分析[12]結(jié)果顯示，在MCI患者中抑郁癥狀很常見(jiàn)，社區(qū)樣本顯示MCI伴有抑郁的患病率為25%，臨床樣本顯示MCI伴有抑郁的患病率為40%。有研究也強(qiáng)調(diào)，早期抑郁癥狀出現(xiàn)對(duì)于預(yù)測(cè)癡呆發(fā)生很重要。澳大利亞的一項(xiàng)對(duì)4 922例認(rèn)知正常的男性進(jìn)行為期14年的縱向隨訪研究[13]顯示，抑郁發(fā)作與癡呆發(fā)病之間存在時(shí)間依賴關(guān)系，是早期癡呆的危險(xiǎn)因素。

2.3 人格改變

人格改變也是癡呆的臨床表現(xiàn)之一。有研究[14-15]探討人格特質(zhì)的五大因素（神經(jīng)質(zhì)、外傾性、開(kāi)放性、宜人性和責(zé)任心）與癡呆、非癡呆性認(rèn)知障礙（cognitive impairment not dementia，CIND）的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示神經(jīng)質(zhì)和責(zé)任心與CIND的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，責(zé)任心不強(qiáng)可以預(yù)測(cè)從CIND轉(zhuǎn)換為癡呆，表明老年人的認(rèn)知能力下降與人格特征具有一定的相關(guān)性。當(dāng)然，責(zé)任心不強(qiáng)也可以理解為淡漠，后者正是癡呆最常見(jiàn)的精神行為癥狀之一。另有研究[16]顯示，在MCI或癡呆之前，人格特征不一定變化，但人格改變（例如易激惹）可能是AD發(fā)病的早期征兆，是癡呆的危險(xiǎn)因素。

2.4 精神病性癥狀

在各種病因的癡呆患者中，妄想和幻覺(jué)均普遍存在，而上述癥狀在癡呆前也多有表現(xiàn)，給患者和其照料者帶來(lái)了巨大的心理壓力。這些妄想和幻覺(jué)通常表現(xiàn)奇異、不真實(shí)和令人恐懼，且不同于精神分裂癥或乙醇中毒等患者的妄想和幻覺(jué)[17]。有研究[18]調(diào)查了342例社區(qū)AD患者，結(jié)果顯示有75例（22%）AD患者僅有妄想，9例（3%）僅有幻覺(jué)，30例（9%）同時(shí)有妄想和幻覺(jué)，表明精神病性癥狀在AD患者中發(fā)生率較高?；糜X(jué)的存在與認(rèn)知功能損害增加有關(guān)[19]。

3 MBI的機(jī)制研究

3.1 MBI患者的腦影像變化

AD是癡呆中最常見(jiàn)的病種。在AD早期，可出現(xiàn)大腦海馬體的萎縮，主要表現(xiàn)為記憶的減退；在抑郁癥、焦慮癥患者中，也會(huì)出現(xiàn)類似海馬萎縮的腦影像變化[20-21]。共同的腦影像改變，說(shuō)明MBI是癡呆前期的一個(gè)狀態(tài)。

有研究[22]證實(shí)，AD患者腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在連通性提高、顳葉及島葉的代謝不足都與焦慮有關(guān)。而AD患者的易激惹癥狀與前額、前扣帶回、后扣帶回皮層、杏仁核及海馬體有關(guān)聯(lián)。還有研究[23]采用氟脫氧葡萄糖 - 正電子體層掃描（fluoredeoxygluose positron emission tomography，F(xiàn)DGPET）證實(shí)，伴有易激惹AD患者的右側(cè)顳葉、右側(cè)額葉、雙側(cè)中間和后側(cè)扣帶回的葡萄糖代謝均降低。部分癡呆患者在疾病前驅(qū)期可出現(xiàn)煩躁或易激惹，常被視為情緒障礙的表現(xiàn)，但有研究[24]并不認(rèn)可這種說(shuō)法。部分癡呆患者伴有脫抑制癥狀，存在眶額葉皮質(zhì)下回路功能障礙[25]。

值得注意的是，迄今為止在焦慮或易激惹與癡呆關(guān)聯(lián)的影像學(xué)研究中，癡呆前期的研究相對(duì)較少。即便如此，有研究[26]通過(guò)FDG-PET對(duì)生物標(biāo)志物陽(yáng)性的臨床前AD患者[淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）和tau蛋白陽(yáng)性]進(jìn)行NPS和2年間腦區(qū)FDG代謝量變化的評(píng)估，證實(shí)易激惹可預(yù)測(cè)扣帶回葡萄糖代謝降低。這項(xiàng)研究建立了“NPS構(gòu)成AD早期臨床表現(xiàn)”的新興概念框架。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥還與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、白質(zhì)病變和腦萎縮等病理狀態(tài)有關(guān)。

3.2 MBI的生物化學(xué)和基因多態(tài)性研究

AD患者在出現(xiàn)癥狀的早期可以有大腦病理學(xué)變化，如大腦Aβ蛋白的不斷聚集，可能導(dǎo)致了突觸間功能受損及突觸缺失，造成腦區(qū)間功能連接破壞，這些功能活動(dòng)的變化早于神經(jīng)元凋亡及腦萎縮。當(dāng)tau蛋白過(guò)度磷酸化，隨后出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊，蛋白質(zhì)開(kāi)始聚集，最終形成AD患者中出現(xiàn)的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）；而Aβ蛋白的聚集可以激活免疫細(xì)胞，觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致突觸缺失[28]。AD的發(fā)病也與遺傳相關(guān)，淀粉樣前體蛋白、早老素1和早老素2基因突變常導(dǎo)致罕見(jiàn)的家族形式的AD（在AD整體發(fā)病情況中其占比小于0.5%），起病通常在30～50歲，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）包括 3個(gè)等位基因 ε2、ε3、ε4，是散發(fā)型AD最大的單一風(fēng)險(xiǎn)[21]。

焦慮及抑郁癥狀也與炎癥狀態(tài)有關(guān)。有研究[29]認(rèn)為，焦慮是引起癡呆患者神經(jīng)病理變化的原因之一。焦慮潛在原因包括：①高皮質(zhì)醇血癥。②心血管疾病。③低炎癥狀態(tài)。④大腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子抑制。⑤認(rèn)知儲(chǔ)備的消耗。根據(jù)高皮質(zhì)醇血癥假說(shuō)，焦慮是一種壓力升高的狀態(tài)，可導(dǎo)致血液中皮質(zhì)醇水平升高，血液中的皮質(zhì)醇通過(guò)誘導(dǎo)顳葉內(nèi)側(cè)糖皮質(zhì)激素受體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致海馬體萎縮[30]。動(dòng)物研究[31]顯示，血液中皮質(zhì)醇水平升高，可增加Aβ蛋白和tau蛋白的累積，而兩者都參與AD病理變化過(guò)程。另一種假說(shuō)認(rèn)為應(yīng)激可導(dǎo)致焦慮，后續(xù)引起低炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子升高，而這些升高的細(xì)胞因子與認(rèn)知功能的下降有關(guān)[32]。

抑郁癥狀作為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素，其具體關(guān)系尚未完全被闡明。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子可以刺激一系列炎癥性變化，如前列腺素E2、一氧化氮以及更多促炎細(xì)胞因子、皮質(zhì)醇等分泌增加，均影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成，并損傷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)再生，這些因素加速了癡呆的進(jìn)程。因此，癡呆前會(huì)表現(xiàn)出MBI多種癥狀。有研究[34]顯示，抑郁癥狀也可能導(dǎo)致癡呆患者易損腦區(qū)發(fā)生AD樣病理改變，如腦脊液中Aβ42減少。另外，多巴胺D2受體（dopamine receptor D2，DRD2）基因多態(tài)性與癡呆患者的妄想癥狀相關(guān)，DRD2-141C Ins/Ins基因型與各亞型妄想的發(fā)生均有關(guān)聯(lián)，包括嫉妒妄想[35]。另有研究[36-38]認(rèn)為，AD患者的幻覺(jué)與ApoEε4等位基因之間存在著一定關(guān)系，但也有研究結(jié)果不支持這種關(guān)聯(lián)，這可能是由樣本量和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異造成。

4 展望

無(wú)論是癡呆前NPS還是MBI，研究均相對(duì)較少。MBI的提出對(duì)認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療具有重要意義。建議符合MBI診斷者優(yōu)先接受癡呆的篩查，并納入臨床試驗(yàn)中，使用MBI-C評(píng)估老年神經(jīng)精神癥狀，隨訪癡呆的進(jìn)程，進(jìn)行認(rèn)知衰退與癡呆風(fēng)險(xiǎn)測(cè)定。在此基礎(chǔ)上，還可以開(kāi)發(fā)更合理的評(píng)估工具，促進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)認(rèn)知障礙神經(jīng)生物學(xué)的理解，這對(duì)高危個(gè)體的預(yù)防和治療起到關(guān)鍵作用，有利于減少疾病負(fù)擔(dān)，延緩癡呆進(jìn)程。