雌激素ERα、ERβ 在卵巢癌中的表達(dá)及意義

郭淼，賈惠，吳從平，趙寶昌，陳娜

（1. 山東第一醫(yī)科大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，山東 泰安 271000；2. 泰安市腫瘤防治院，山東 泰安 271000）

0 引言

雌激素（ER）是一個(gè)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程，主要是完成細(xì)胞的生長(zhǎng)、復(fù)制、發(fā)育、分化。絕經(jīng)前，卵巢是合成雌激素的主要器官。雌激素存在于我們?nèi)梭w的對(duì)個(gè)組織器官，它還與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和其他癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[1]。雌激素主要通過受體ERα 和ERβ 兩種ER 亞型作用于細(xì)胞。卵巢癌目前已成為我國(guó)嚴(yán)重危害女性身體健康的“第一殺手”，醫(yī)療工作者及醫(yī)學(xué)科研人員開展多項(xiàng)研究，希翼探索降低卵巢癌的病死率的有效方式。然而，卵巢癌致死率并未隨醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展有所改善。因此，當(dāng)前研究的主要問題是探索在臨床中更加有效的治療方案，從而有效控制卵巢癌病死率。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展中起著較為重要的作用，從雌激素受體（ER）研究其陽性表達(dá)方面，將對(duì)確定卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及在今后臨床診斷治療卵巢癌病患方面有重要的指引作用。

1 ER 的表達(dá)、結(jié)構(gòu)及亞型

經(jīng)典的ER，在1985 年和1996 年由Walter 等發(fā)現(xiàn)，主要分為ERα 和ERβ 兩種類型[2]。女性生殖系統(tǒng)、腎臟、白色脂肪、乳腺、肝臟等組織器官的表達(dá)主要是憑借ERα。ERβ 表達(dá)主要存在于女性卵巢、男性生殖系統(tǒng)、心、肺、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中。ERα 作用于6q25.1 和ERβ作用于14q23.2 兩條不同的染色體上，ER 含括3 個(gè)功能域：氨基末端域（NTD）、DNA 結(jié)合域（DBD） 及羧基末端配體結(jié)合域（LBD）。NTD 功能區(qū)域中有一個(gè)區(qū)域主要負(fù)責(zé)激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，即功能激活區(qū)（AF1）[3]。

2 ER 的全基因組研究

2.1 ER 與靶基因結(jié)合。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DBD 區(qū)的ERα 和ERβ 均存在高度相似性。在整個(gè)基因組中，兩種ER 型表現(xiàn)出較大的靶基因位點(diǎn)重疊[4]。然而，ERα 和ERβ 在DNA中具有幾個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)[5]。此外，ER 與靶基因結(jié)合后可能導(dǎo)致其它結(jié)構(gòu)域的功能失常[6]。例如，ERα 與靶基因FoxA1 在癌細(xì)胞中的結(jié)合是改變ER 活性及其內(nèi)分泌反應(yīng)的重要因素[7]。

2.2 ER 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。目前研究雌激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控主要包括兩個(gè)內(nèi)容：第一內(nèi)容，雌激素（E2）與ER 相結(jié)合并產(chǎn)生構(gòu)象的變化，E2-ER 以二聚體式的復(fù)合體存在（同二聚體或異二聚體）與靶基因的特定調(diào)控元件相結(jié)合，也可以通過AP-1、NFkF 等轉(zhuǎn)錄因子而間接地結(jié)合到染色質(zhì)上，另外還可以在SP1、FoxA1 等轉(zhuǎn)錄因子所結(jié)合的DNA 鄰近位置結(jié)合，以穩(wěn)定ER 的結(jié)合并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的組裝。一旦結(jié)合到靶基因的特定調(diào)控元件上就可以募集共調(diào)節(jié)蛋白（如共激活蛋白）以活化靶基因。第二步，涉及到E2-ER 復(fù)合體和共激活物與介導(dǎo)子蛋白及基本轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，其結(jié)果是，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)通過組蛋白的乙?；捌渌碛^遺傳修飾發(fā)生改變，RNA 聚合酶I 開始基因的轉(zhuǎn)錄。

ERα 的作用主要可以上調(diào)相關(guān)的細(xì)胞生長(zhǎng)基因表達(dá)，ERβ 的作用主要可以調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)錄信號(hào)、細(xì)胞周期進(jìn)展與凋亡相關(guān)基因表達(dá)[8]。ER 需要提高各種的轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)因子（CoRs）來完成其轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)功能CoRs 具有活化與抑制因子的作用。FoxA1 能識(shí)別鄰近ER 結(jié)合位置的染色質(zhì)組蛋白H3K4 的單甲基化和二甲基化，進(jìn)而開啟染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子的募集，使轉(zhuǎn)錄水平上升，這也表明雌激素對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與表觀遺傳修飾有關(guān)。

3 ER 與卵巢癌

ERα 存在于卵巢基質(zhì)細(xì)胞、黃體細(xì)胞、膜細(xì)胞及被覆上皮細(xì)胞中主要指育齡婦女。ERα 主要存在于卵巢被覆上皮細(xì)胞、卵巢囊腫膜細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中主要指絕經(jīng)婦女。與此不同的是，ERβ 主要存在于顆粒細(xì)胞中[9]。絕大多數(shù)卵巢癌患者表達(dá)ERα 或ERβ。卵巢癌中雌激素的依賴性、侵襲性及內(nèi)分泌治療會(huì)因?yàn)镋Rα 表達(dá)水平的不同而受影響。ERα是microRNA（miR）-206 的靶基因，其具有腫瘤抑制性，（miR）-206 具有下調(diào)ERα 陽性卵巢癌細(xì)胞系中ERα 的表達(dá)作用，miR-206 的模擬物可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖及侵襲[10]。

相關(guān)研究表明，ERα 可以促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展，其主要通過TC0100223、TC0101686、TC0101441、TC0101441 等長(zhǎng)鏈非編碼RNA 所介導(dǎo)，這些長(zhǎng)鏈非編碼RNA 均可以影響著卵巢癌疾病的發(fā)生與進(jìn)展[11]。而ERβ 表達(dá)的減少與卵巢組織癌變有著密不可分的關(guān)聯(lián)，這提示我們ERβ 表達(dá)減少可能在卵巢的癌變過程中扮演重要角色。ERβ 具有抑制上調(diào)細(xì)胞周期蛋白因子p21（ WAF1）表達(dá)的作用，同時(shí)也可以抑制下調(diào)磷酸化RACα 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）、細(xì)胞周期蛋白D1 及A2 的表達(dá)的作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)它只在正常卵巢上皮細(xì)胞的核膜中表達(dá)。然而，在卵巢癌細(xì)胞中，ERβ 則大量存在于細(xì)胞質(zhì)中[12]，而且細(xì)胞質(zhì)中存在ERβ 是卵巢癌患者治療不良因素之一[13]。最新結(jié)果表明，細(xì)胞中的ERβ 表達(dá)存在不同位置，從而造成其在卵巢癌病情的發(fā)展中的發(fā)揮著不同的作用。

4 結(jié)論

研究雌激素在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程中的作用有著極為重要意義，對(duì)臨床醫(yī)生在開展相應(yīng)的基因治療、腫瘤內(nèi)分泌治療、判斷患者預(yù)后等諸多方面中均有較高的實(shí)踐指導(dǎo)意義。ERα 及ERβ 可以作用于雌激素調(diào)節(jié)身體調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能，促進(jìn)異常的雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展?？偠灾珽Rα 在早期腫瘤狀態(tài)下，其表達(dá)量是呈增加狀態(tài)的，擔(dān)任著類似腫瘤啟動(dòng)激活因子的角色?，F(xiàn)階段腫瘤治療過程中，予以抗雌激素治療腫瘤疾病。剛好相反，ERβ 參與腫瘤疾病中很少，其可以抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。因此，ERβ 成為治療腫瘤的新希望。然而，目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于ERβ 在腫瘤中的表達(dá)及作用仍存在些許爭(zhēng)議，這些不同意見可以借以人體的特異性來闡釋。本研究希翼通過不斷探索卵巢癌是否為激素依賴性疾病，基因治療能在一定程度上降低卵巢癌晚期患者的病死率及提高生存率，同時(shí)證實(shí)與ERα 相比，ERβ具有明顯優(yōu)勢(shì)在表達(dá)卵巢癌中，ERβ 的缺失可能是卵巢腫瘤細(xì)胞去分化的標(biāo)志，可能部分解釋了卵巢癌對(duì)雌激素的反應(yīng)。