小兒腦性癱瘓的病因背景學(xué)研究

劉超宇, 胡繼紅, 郭春光, 周平秋, 劉 娟, 袁麗平

(湖南省兒童醫(yī)院 康復(fù)中心, 湖南 長沙, 410007)

腦性癱瘓(CP)是一組由胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致的持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群[1]。CP臨床表現(xiàn)多樣、病情嚴(yán)重程度各異、發(fā)病過程復(fù)雜，為多因素作用結(jié)果[2]。隨著胎兒心率監(jiān)護和胎兒超聲的應(yīng)用、高危新生兒監(jiān)護病房的設(shè)立以及孕產(chǎn)婦定點保健制度和高危孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)診制度的實施, CP發(fā)病率并未明顯降低[3]。近年研究[4]表明，對CP病因?qū)W的研究已轉(zhuǎn)入胚胎發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，重視對受孕前后與相關(guān)環(huán)境、遺傳因素與疾病等多種因素的探討。本研究通過分析CP相關(guān)高危因素篩查主要危險因素，旨在為CP防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年6月—2019年6月在湖南省兒童醫(yī)院就診的163例CP患兒作為研究組，符合第十三屆全國小兒腦癱康復(fù)學(xué)術(shù)會議制定的腦癱定義和分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中男106例，女57例，年齡1～7歲，平均(46.20±19.97)個月; 選擇同期門診體檢健康兒童，年齡相差不超過3個月、同民族、同性別，采用1∶2匹配組成對照組，共選取326例，其中男212例，女114例，年齡1～7歲，平均(46.60±18.90)個月。2組性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。研究對象法定監(jiān)護人簽署知情同意書，研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 方法

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)生作為調(diào)查員，統(tǒng)一CP檢查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定統(tǒng)一的調(diào)查表及質(zhì)量控制要求，通過查閱醫(yī)療記錄和詢問知情人完成問卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容為遺傳因素、孕產(chǎn)婦相關(guān)因素等方面。① 遺傳因素: 對163例CP患兒進行染色體檢測。② 產(chǎn)前因素: 居住環(huán)境、孕婦年齡、CP及類似疾病家族史、文化水平、不良孕產(chǎn)史、有害物質(zhì)接觸史、宮內(nèi)窘迫、胎盤和/或羊水異常、先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)、多胎妊娠、是否有合并癥(高血壓、糖尿病、癲癇、膽汁淤積、感染、甲狀腺功能異常)、孕期外傷、長期服用藥物。③ 產(chǎn)時因素: 早產(chǎn)、新生兒窒息、臍帶異常、剖宮產(chǎn)、前置胎盤、產(chǎn)時發(fā)熱、催產(chǎn)素使用、難產(chǎn)。④ 產(chǎn)后因素: 低出生體質(zhì)量、病理性黃疸、新生兒驚厥、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、缺氧缺血性腦病、新生兒貧血、新生兒低血糖。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 小兒CP遺傳因素分析

163例CP患兒共檢出染色體多態(tài)性變化30例，異染色質(zhì)檢出率為18.40%, 其中9號染色體多態(tài)性變化最多，達10.43%(17/163)。

2.2 小兒CP產(chǎn)前因素單因素分析

孕婦年齡大于35歲、類似疾病家族史、不良孕產(chǎn)史、有害物質(zhì)接觸史、宮內(nèi)窘迫、多胎妊娠、有合并癥是發(fā)生小兒CP的產(chǎn)前因素(P<0.05)。見表1。

2.3 小兒CP產(chǎn)時因素單因素分析

早產(chǎn)、新生兒窒息、難產(chǎn)是發(fā)生小兒CP的產(chǎn)時因素(P<0.05)。見表2。

表2 小兒CP產(chǎn)時因素單因素分析[n(%)]

2.4 小兒CP產(chǎn)后因素單因素分析

低出生體質(zhì)量、缺氧缺血性腦病、新生兒低血糖是發(fā)生小兒CP的產(chǎn)后因素(P<0.05)。見表3。

表3 小兒CP產(chǎn)后因素單因素分析[n(%)]

2.5 小兒CP發(fā)病多因素Logistic回歸分析

孕婦年齡大于35歲、有CP及類似疾病家族史、多胎妊娠、有合并癥、早產(chǎn)、新生兒窒息和低出生體質(zhì)量為小兒CP獨立危險因素(P<0.05), 根據(jù)OR值大小，對小兒CP影響從大到小的危險因素依次為有合并癥、孕婦年齡大于35歲、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、有CP及類似疾病家族史、多胎妊娠、新生兒窒息。見表4。

表4 小兒CP發(fā)病多因素Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，產(chǎn)前孕婦異常因素可造成胎兒腦早期發(fā)育異常，是造成早產(chǎn)、低體質(zhì)量、產(chǎn)時缺血缺氧及某些新生兒期高危因素的重要原因，同時也是新生兒發(fā)生CP的重要基礎(chǔ)[6]。當(dāng)孕婦患有感染性疾病時，炎性細(xì)胞因子可使胎兒血-腦屏障通透性增高，感染直接累及胎兒腦組織使局部神經(jīng)元壞死、丟失最終可致胎兒中樞神經(jīng)先天畸形，造成胎膜早破、早產(chǎn)、低體質(zhì)量、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局[7]。孕期營養(yǎng)不僅影響孕婦自身健康和胎兒正常發(fā)育，對出生后新生兒智力發(fā)育也有影響[8]。研究表明，孕期營養(yǎng)不良可導(dǎo)致胎兒發(fā)育延遲和小于胎齡兒過多出生[9]。同時，胎兒期營養(yǎng)障礙既可作為損傷的直接原因，又可作為產(chǎn)時的疾病因素，或作為惡化因素引起新生兒肺炎、新生兒缺氧缺血性腦病等新生兒疾病[10]。研究[11]顯示，孕期長期處于受污染環(huán)境、接觸有毒物質(zhì)或長期輻射暴露，可造成胎兒腦組織損傷引起產(chǎn)時及產(chǎn)后異常。隨著近些年多胎妊娠發(fā)生率逐年上升，多胎妊娠的新生兒CP發(fā)生率也呈上升趨勢[12]。胎盤是胎兒在母體內(nèi)主要的營養(yǎng)來源。研究表明，多胎妊娠時母體胎盤功能相對不足，與單胎妊娠相比更易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、生長受限、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常致使早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒及產(chǎn)時窒息[13]。因此，加強多胎妊娠中后期監(jiān)測和保健，對降低小兒CP發(fā)生率具有重要意義。此外，研究顯示，家族中有類似病史的CP發(fā)生率也較高，故需考慮遺傳因素對腦癱的影響[14]。

人類9號染色體異染色質(zhì)區(qū)域的inv(9)臂間倒位及長臂次溢痕增加的發(fā)生率為1%, 是一種常見的異質(zhì)性多態(tài)性[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，染色體異質(zhì)性多態(tài)性在細(xì)胞減數(shù)分裂時可影響聯(lián)會、交換和分離，造成基因缺失或 DNA過度重復(fù)序列不平衡配子產(chǎn)生增多，在臨床上表現(xiàn)為流產(chǎn)或生育病殘兒[16]。LERER I等[17]對一個四代家系中9名伴智力低下四肢癱瘓的CP患者研究發(fā)現(xiàn)，染色體9p24.3錨蛋白重復(fù)序列15基因的缺失可導(dǎo)致母源遺傳性家族性腦癱。本研究結(jié)果顯示，163例CP患兒共檢出染色體多態(tài)性變化30例，異染色質(zhì)檢出率為18.40%, 其中9號染色體多態(tài)性變化最多，達10.43%, 提示遺傳因素在小兒CP發(fā)病中起重要作用。研究[18]顯示，血緣家庭CP發(fā)病風(fēng)險為非血緣家庭的2.5倍。生育過CP患兒的婦女，隨后所生子女CP再發(fā)風(fēng)險明顯增加[19]。提示CP具有家族聚集性，同時可能有易感基因的存在，臨床應(yīng)重視孕前遺傳篩查、孕期精準(zhǔn)基因檢測以降低小兒CP的發(fā)生率。本研究分別研究了13項產(chǎn)前因素、8項產(chǎn)時因素和8項產(chǎn)后因素。單因素分析結(jié)果顯示，13項產(chǎn)前因素中有7項、8項產(chǎn)時因素中有3項、8項產(chǎn)后因素中有3項為小兒CP發(fā)生相關(guān)因素，提示產(chǎn)前因素是當(dāng)前造成小兒CP的主要因素，積極干預(yù)產(chǎn)前不良因素對降低CP發(fā)生率、減輕社會負(fù)擔(dān)、提高我國人口素質(zhì)具有重要意義。將具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進一步進行Logistic回歸分析，結(jié)果表明孕婦年齡>35歲、有CP及類似疾病家族史、多胎妊娠、有合并癥、早產(chǎn)、新生兒窒息和低出生體質(zhì)量為小兒CP獨立危險因素；根據(jù)OR值大小，對小兒CP影響從大到小的危險因素依次為有合并癥、孕婦年齡>35歲、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、有CP及類似疾病家族史、多胎妊娠、新生兒窒息。提示臨床工作中應(yīng)重視對以上獨立危險因素的防治及干預(yù)。

綜上所述，產(chǎn)前因素是造成小兒CP的主要原因，也是造成產(chǎn)時及某些新生兒時期疾病的重要原因，同時CP發(fā)病還與遺傳因素有關(guān)，臨床應(yīng)加強孕期保健、孕婦健康管理、完善精準(zhǔn)基因檢測，以更好地了解病情、準(zhǔn)確評估CP發(fā)病風(fēng)險，及時進行早期干預(yù)減少小兒CP的發(fā)生。