胸腺腫瘤的內(nèi)科治療進展

李知衡，許建萍

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

原發(fā)（狹義的）胸腺腫瘤是指來源于胸腺上皮細胞的腫瘤，即胸腺上皮腫瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌，是少見的原發(fā)性縱隔腫瘤，每年的發(fā)病率約為0.15/10萬[1]，在中國其發(fā)病率為0.3/10萬，在所有成人惡性腫瘤中的比例僅為1%左右[2]，占縱隔腫瘤的20%，是原發(fā)性前縱隔腫瘤中最常見的一種類型。胸腺腫瘤的組織學類型是根據(jù)胸腺上皮細胞的發(fā)生率和淋巴細胞的比例來劃分的，可分為A、AB、B1、B2、B3和C型[3]。依據(jù)1985年Muller-Hermelink分型，A型即髓質(zhì)型胸腺瘤，AB型即混合型胸腺瘤，B型胸腺瘤被分為3個亞型：B1型即皮質(zhì)為主型胸腺瘤，B2型即皮質(zhì)型胸腺瘤，B3型即分化好的胸腺癌，C型即分化差的胸腺癌，組織學上C型較其他類型的胸腺腫瘤更具有惡性特征。2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸腺腫瘤分類將A、AB、B1、B2、B3型歸為胸腺瘤，而C型即為胸腺癌。對于可切除的胸腺腫瘤，手術(shù)是其主要的治療手段，接受R0切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胸腺腫瘤患者的10年生存率分別為80%、78%、75%和42%[3]。放射治療在Ⅲ期或R1～2切除的患者中具有一定作用，而化療仍然是晚期胸腺腫瘤患者的首選治療方案。近年來，針對惡性腫瘤分子通路和靶向治療的研究取得了長足進展，Asao等[4]對1973年至2014年日本國家癌癥中心收治的64例胸腺癌患者的臨床資料進行了回顧性分析，8例胸腺癌患者接受了多靶點酪氨酸激酶抑制劑治療，2例患者接受了免疫檢查點抑制劑治療，其中6例接受多靶點酪氨酸激酶抑制劑治療的患者疾病控制長達6個月，而1例接受免疫檢查點抑制劑治療的患者疾病穩(wěn)定保持1年以上，提示靶向治療及免疫治療在胸腺腫瘤的治療中發(fā)揮了重要作用。本文就胸腺腫瘤的內(nèi)科治療進展做一綜述，以期為臨床實踐提供參考。

1 化療

化療已經(jīng)廣泛應用于不可切除或者潛在可切除的胸腺瘤或胸腺癌的治療中。對于潛在可切除的局部晚期、有孤立轉(zhuǎn)移灶或同側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移的胸腺腫瘤患者，建議先進行新輔助化療，然后再進行手術(shù)評估。對于不可切除的局部晚期或者有胸腔外轉(zhuǎn)移的胸腺腫瘤患者，則建議姑息性化療。針對胸腺瘤，首選的一線治療方案是順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺（CAP）方案，許多研究證實該方案可以獲得較好的療效[5-7]，總緩解率（overall response rate，ORR）約為44%[8]。對于二線治療方案，2020年第一版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦培美曲塞、紫杉醇治療胸腺瘤更有效。Gbolahan等[9]研究了27例既往接受過治療的晚期胸腺腫瘤患者（其中16例胸腺瘤患者，11例胸腺癌患者，1例患者因退出研究而不可評估療效），每3周給予500 mg/m2培美曲塞治療，至不良反應不可耐受或出現(xiàn)疾病進展（progressive disease，PD）。結(jié)果顯示，2例患者完全緩解（complete response，CR），3例患者部分緩解（partial response，PR），ORR為19.2%。所有患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為 10.6個月（胸腺瘤患者為12.1個月，胸腺癌患者為2.9個月），中位總生存期為28.7個月（胸腺瘤患者為46.4個月，胸腺癌患者為9.8個月）。Lemma等[10]對晚期胸腺瘤（n=21）及胸腺癌（n=23）患者進行了一項前瞻性多中心研究，采用卡鉑和紫杉醇進行治療，結(jié)果顯示，對于胸腺瘤患者，3例CR，6例PR，10例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），ORR為42.9%（90%CI：24.5%～62.8%）。對于胸腺癌患者，未觀察到CR，5例 PR，12例 SD，ORR 為 21.7%（90%CI：9.0%～40.4%）。胸腺瘤和胸腺癌組患者的中位PFS分別為16.7個月（95%CI：7.2～19.8）和5.0個月（95%CI：3.0～8.3）。胸腺癌對化療藥物的敏感性較胸腺瘤差，首選一線治療方案為卡鉑聯(lián)合紫杉醇，該方案的ORR為22%～36%[11-12]。研究表明，CAP和順鉑+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺（ADOC）方案治療胸腺癌均具有一定療效，但這些方案較卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案的毒性更大[8,13]。

2 靶向治療

近年來的研究顯示，胸腺腫瘤患者基因突變的發(fā)生率很高。Wang等[14]分析了47例胸腺癌患者和31例胸腺瘤患者的197個腫瘤相關(guān)基因測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)62%的胸腺癌患者發(fā)生了體細胞突變。另有研究對12例胸腺癌組織的409個基因進行測序分析，發(fā)現(xiàn)24個基因有25個突變位點，其中包括5個酪氨酸激酶基因[15]。這些研究說明靶向治療在胸腺腫瘤中具有一定作用，然而，只有少數(shù)Ⅱ期臨床研究報道了靶向藥物對胸腺腫瘤的臨床療效，大多數(shù)關(guān)于胸腺惡性腫瘤的靶向治療都是個案報道[16]。

2.1 表皮生長因子受體抑制劑

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是多種腫瘤的關(guān)鍵生長因子，包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和頭頸癌等。研究顯示，EGFR基因擴增在胸腺瘤中占20%，在胸腺癌中占25%，其過表達在胸腺瘤中占23%，在胸腺癌中占67%～100%[17]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑類藥物主要包括：①小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、厄洛替尼；②單克隆抗體西妥昔單抗。

2.1.1 吉非替尼Kurup等[18]報道了吉非替尼治療晚期胸腺惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，在26例既往接受過治療的胸腺惡性腫瘤患者（19例胸腺瘤患者，7例胸腺癌患者）中，僅1例PR，無CR，14例SD，其中6例患者SD持續(xù)超過4個月。3～4級不良事件包括呼吸困難（12%）、疲勞（4%）、貧血/血小板減少癥（4%）和心肌梗死（4%）。Nakagiri等[19]報道了1例術(shù)后復發(fā)的中年女性，雖然免疫組化結(jié)果顯示腫瘤組織中EGFR呈陽性，但給予吉非替尼治療3個月后腫瘤未見縮小。經(jīng)免疫治療后，患者反復發(fā)生肺炎，并死于呼吸衰竭。

2.1.2 厄洛替尼 一些臨床研究顯示厄洛替尼的療效有限，但也有個別文獻報道了治療成功的案例。Takahashi等[20]報道了1例43歲女性患者，手術(shù)后6年胸腺瘤復發(fā)，服用厄洛替尼治療8周后腫瘤縮小。Brown[21]報道了1例術(shù)后復發(fā)的老年男性胸腺癌患者，給予患者每日150 mg厄洛替尼治療，6個月后療效為PR。

2.1.3 西妥昔單抗 目前針對西妥昔單抗僅有少數(shù)病例報道。Farina等[22]報道了1例既往接受過治療的B2型胸腺瘤患者，該患者在使用西妥昔單抗治療6周后獲得PR。Palmieri等[23]報道了2例既往接受過治療的胸腺瘤患者，使用西妥昔單抗治療后，療效為PR。目前還有一項正在進行的Ⅱ期臨床研究（NCT01025089），評估西妥昔單抗聯(lián)合化療（順鉑、多柔比星和環(huán)磷酰胺）在Ⅲ～ⅣA期胸腺瘤患者新輔助治療中的作用。

2.2 c-Kit抑制劑

c-Kit原癌基因（c-Kit proto-oncogene，c-Kit）過表達在胸腺瘤中占2%，在胸腺癌中占79%[24]，c-Kit基因突變在胸腺瘤中很少見，但可在10%左右的胸腺癌中觀察到[2]。靶向c-Kit的藥物主要有伊馬替尼、舒尼替尼等。

2.2.1 伊馬替尼 伊馬替尼是一種蛋白激酶抑制劑，廣泛應用于慢性粒細胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。伊馬替尼通過阻斷c-Kit的酪氨酸激酶活性發(fā)揮作用，導致細胞凋亡和細胞死亡。Giaccone等[25]研究了7例晚期胸腺腫瘤（2例胸腺瘤，5例胸腺癌）患者，患者每日口服600 mg伊馬替尼，結(jié)果顯示，2例SD，5例 PD，疾病控制率（disease control rate，DCR）為28.6%，中位生存期為4個月，中位進展時間（median time to progression，MTTP）為 2個月。Palmieri等[26]研究了15例胸腺腫瘤（12例胸腺瘤，3例胸腺癌）患者，予以伊馬替尼治療，結(jié)果顯示，ORR為0%，中位PFS為3個月，提示該藥物療效有限。

2.2.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑[27]。Thomas等[28]開展了一項Ⅱ期臨床試驗，研究舒尼替尼在含鉑化療失敗的41例胸腺腫瘤（25例胸腺癌，16例胸腺瘤）患者中的作用。其中1例胸腺癌患者入選后被視為不符合該試驗條件，因為其曾接受過研究性多激酶抑制劑治療。在接受治療的患者中，1例胸腺癌患者因死亡而無法評估療效。中位隨訪時間為17個月（IQR：14.0～18.4），23例胸腺癌患者中，6例PR，15例SD，2例PD，DCR為91%（95%CI：72.0%～98.9%）；16例胸腺瘤患者中，1例PR，12例SD，3例PD，DCR為81%（95%CI：54.4%～96.0%）。且該研究中患者對舒尼替尼的耐受性良好，最常見的3級和4級免疫相關(guān)不良反應是淋巴細胞減少（20%，8/40）、疲勞（20%，8/40）和口腔黏膜炎（20%，8/40）。5例（13%）患者左心室射血分數(shù)降低，其中3例（8%）為3級不良反應。3例（8%）患者在治療過程中死亡，包括1例可能與治療有關(guān)的心臟驟?；颊?。因此，對于鉑類化療后疾病進展的胸腺癌患者來說，舒尼替尼是一種可選擇的方案。Hirai等[29]報道了1例化療后復發(fā)的晚期胸腺癌患者，在測得c-Kit基因突變陽性后采用伊馬替尼治療，原發(fā)病灶和肺轉(zhuǎn)移病灶顯示PR，實現(xiàn)了長達21個月的疾病控制。經(jīng)伊馬替尼治療疾病進展后改為舒尼替尼治療，病灶再次顯示PR，且實現(xiàn)了較長時間的疾病控制。提示伊馬替尼治療失敗后舒尼替尼可能對c-Kit突變陽性的胸腺癌患者具有療效。

2.3 雷帕霉素靶蛋白抑制劑

雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）是細胞生長和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，并參與腫瘤血管生成。研究表明，MTOR在胸腺腫瘤的生長中具有至關(guān)重要的作用，提示胸腺腫瘤可能對MTOR抑制劑敏感。依維莫司是一種口服MTOR抑制劑，Zucali等[30]進行了一項單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗，共納入51例胸腺腫瘤患者（32例胸腺瘤，19例胸腺癌，其中1例胸腺癌患者在開始治療前退出研究），所有患者均口服依維莫司10 mg/d，直到疾病進展或發(fā)生不可接受的不良反應。胸腺瘤組中3例PR，27例SD，胸腺癌組中1例CR，2例PR，11例SD，DCR為88%（胸腺瘤組為93.8%，胸腺癌組為77.8%），提示依維莫司在胸腺腫瘤的治療中具有一定的臨床療效。

2.4 血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）與多種腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)，貝伐珠單抗是一種針對VEGF的單克隆抗體，可干擾VEGF與其受體結(jié)合，已被批準用于多種惡性腫瘤的治療[31]。Bedano等[32]開展了一項貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療18例復發(fā)性胸腺腫瘤（11例胸腺瘤，7例胸腺癌）患者的Ⅱ期臨床試驗，盡管11例（61%）患者達到了SD，但該方案的ORR為0%。

2.5 胰島素樣生長因子 1受體單克隆抗體

胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有關(guān)鍵作用[33]。西妥木單抗（Cixutumumab）是一種靶向IGF1R的單克隆抗體，Rajan等[34]開展了一項多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗，評估西妥木單抗在復發(fā)性胸腺腫瘤患者中的有效性，該研究共納入胸腺瘤患者37例，胸腺癌患者12例。結(jié)果顯示，胸腺瘤組中5例PR，28例SD，4例PD，ORR為14%（95%CI：5%～29%），DCR為89%（95%CI：75%～97%），中位生存期為27.5個月（95%CI：15.0～未達到）；胸腺癌組中5例SD，7例PD，ORR為0%（95%CI：0%～26%），DCR 為 42%（95%CI：15%～72%），中位生存期為8.4個月（95%CI：4.7～12.8）。提示西妥木單抗單藥治療復發(fā)性胸腺腫瘤具有一定療效，且耐受性良好。

3 免疫治療

免疫治療尤其是程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）和（或）程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）免疫檢查點抑制劑，重塑了腫瘤治療模式，在包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中帶給部分患者顯著的臨床獲益。PD-L1是一種由抗原提呈細胞、人類腫瘤細胞包括皮膚癌（黑色素瘤）、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌細胞表達的跨膜糖蛋白[35]，通過與表達于T細胞表面的PD-1結(jié)合來調(diào)節(jié)T細胞的活性以防止過度免疫應答。研究證實，PD-1/PD-L1信號通路通過抑制T細胞的抗腫瘤活性來逃避宿主的免疫監(jiān)視機制，從而加速腫瘤細胞生長[36]。因此，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)成為腫瘤治療的新選擇，改變了許多腫瘤患者的治療方案，包括黑色素瘤、頭頸癌和非小細胞肺癌。很多研究證實免疫治療靶點PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中的表達水平較高，但針對PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中陽性表達率與預后的研究結(jié)果卻存在分歧，這可能是由于PD-L1檢測試劑及檢測方法不同導致的[37]。

Padda等[38]研究了65例胸腺瘤組織和4例胸腺癌組織，其中68%的組織中PD-L1呈陽性表達，且PD-L1高表達與預后不良有關(guān)。Katsuya等[39]研究顯示，PD-L1在23%的胸腺瘤組織和70%的胸腺癌組織中呈陽性。Weissferdt等[40]研究了74例胸腺瘤組織和26例胸腺癌組織切片，結(jié)果顯示，PD-L1在64%的胸腺瘤組織和54%的胸腺癌組織中呈陽性。Arbour等[41]研究了12例胸腺瘤組織和11例胸腺癌組織，結(jié)果顯示PD-L1在92%的胸腺瘤組織和36%的胸腺癌組織中呈陽性，且PD-L1高表達與較好的預后有關(guān)。Owen等[37]對32例胸腺瘤和3例胸腺癌患者切除的腫瘤標本進行分析，100%（3/3）的胸腺癌患者和81%（26/32）的胸腺瘤患者的腫瘤標本中檢測出PD-L1表達。Bedekovics等[42]研究了29例胸腺瘤和7例胸腺癌患者切除的腫瘤標本，結(jié)果顯示，69%的胸腺瘤組織和86%的胸腺癌組織中PD-L1呈陽性。因此，采用抗PD-1或抗PD-L1抗體抑制PD-1/PD-L1信號通路可能是一種充滿前景的治療晚期胸腺腫瘤的方法。目前常用的藥物主要有針對PD-1的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab）及針對PD-L1的藥物阿維魯單抗（Avelumab）。

3.1 帕博利珠單抗

Giaccone等[43]采用帕博利珠單抗治療41例晚期胸腺癌患者，結(jié)果顯示，在40例可評估療效的患者中，1例CR，8例PR，21例SD，10例PD，ORR為22.5%（95%CI：10.8%～38.5%），DCR為75%（95%CI：59%～87%）。9例CR或PR患者的中位反應持續(xù)時間為22.4個月（95%CI：12.3～34.7），21例SD患者的中位反應持續(xù)時間為6.8個月（95%CI：1.8～11.7），其中8例患者疾病穩(wěn)定至少持續(xù)6個月，3例患者疾病穩(wěn)定持續(xù)超過1年。該研究結(jié)果還顯示，PDL1高表達（＞50%）患者的無進展生存率和總生存率均較PD-L1低表達或無PD-L1表達的患者更高。Cho等[44]研究了接受帕博利珠單抗治療的33例含鉑化療不成功的胸腺上皮腫瘤（7例胸腺瘤，26例胸腺癌）患者，結(jié)果顯示，7例胸腺瘤患者中2例 PR，5例 SD，ORR 為 28.6%（95%CI：8.2%～64.1%），DCR為100%（95%CI：64.6%～100%），而26例胸腺癌患者中5例PR，14例SD，ORR為19.2%（95%CI：8.5%～37.9%），DCR 為 73.1%（95%CI：53.9%～86.3%）。免疫組化結(jié)果顯示，PD-L1高表達（＞50%）的5例患者在帕博利珠單抗治療后均顯示PR，而在PD-L1低表達的患者中未觀察到任何反應。Zander等[45]報道了1例復發(fā)型B2型胸腺瘤患者，給予50 mg帕博利珠單抗每3周1次治療，2個周期后，胸膜轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)PR。Isshiki等[46]報道了1例68歲胸腺癌患者（ⅣB期，免疫組化顯示PDL1在100%的腫瘤細胞上表達），一線化療3個周期失敗后，接受每3周1次的帕博利珠單抗200 mg作為二線治療，3個周期的帕博利珠單抗治療后，前縱隔腫瘤和右胸膜轉(zhuǎn)移病灶明顯減小，出現(xiàn)PR。6個周期的帕博利珠單抗治療后，腫瘤體積進一步縮小。以上研究表明帕博利珠單抗作為二線治療在胸腺腫瘤的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶中產(chǎn)生了顯著的反應，且PD-L1可能是反映帕博利珠單抗治療胸腺腫瘤療效的生物標志物。

3.2 納武利尤單抗

Katsuya等[47]進行了一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗，采用納武利尤單抗治療不可切除或復發(fā)的15例胸腺癌患者。結(jié)果顯示，11例SD，4例PD，DCR為73.3%（95%CI：44.9%～92.2%），中位生存期為14.1個月（95%CI：11.1～未評估），雖然ORR為0%，仍提示該藥物具有一定的臨床益處，且2例患者出現(xiàn)嚴重免疫相關(guān)不良反應（谷草轉(zhuǎn)氨酶升高及腎上腺功能不全），均得到解決。Yang等[48]報道了1例62歲轉(zhuǎn)移性胸腺癌患者，給予納武利尤單抗治療4個周期后，計算機斷層掃描（CT）結(jié)果顯示PR。以上研究表明納武利尤單抗可能也是治療轉(zhuǎn)移性胸腺癌的一種有效和安全的選擇。

3.3 阿維魯單抗

阿維魯單抗是一種抗PD-L1單克隆抗體，目前已被批準用于治療Merkel細胞癌和尿路上皮癌。Rajan等[49]進行了一項Ⅰ期劑量遞增試驗，該研究納入了7例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者，給予阿維魯單抗10～20 mg/kg治療，每2周1次，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。結(jié)果顯示，7例胸腺瘤患者中，4例PR，2例SD，1例PD，1例胸腺癌患者療效為SD。該藥物顯示出良好的抗腫瘤活性，提示PD-L1抑制劑治療復發(fā)性胸腺腫瘤值得更加深入的臨床研究。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，胸腺上皮腫瘤是一種發(fā)病率較低的原發(fā)性縱隔腫瘤，對于晚期胸腺瘤，首選的一線化療方案是CAP，而卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案主要用于胸腺癌的治療。靶向治療方面，吉非替尼、厄洛替尼均具有一定療效，依維莫司也在胸腺腫瘤的治療中具有一定的臨床療效。舒尼替尼在一線含鉑化療失敗的胸腺腫瘤患者中具有較好的療效，在胸腺癌中的疾病控制率更高，對于鉑類化療后疾病進展的胸腺癌患者來說，舒尼替尼是一種可選擇的治療方案。此外，西妥木單抗單藥治療復發(fā)性胸腺腫瘤也具有一定療效，且耐受性良好。免疫治療在胸腺腫瘤的治療中取得了較大的進展，PD-1抑制劑帕博利珠單抗、納武利尤單抗在晚期或復發(fā)性胸腺腫瘤患者中顯示出較好的抗腫瘤活性，部分患者中PD-L1表達水平越高，免疫治療的獲益越大。阿維魯單抗在復發(fā)性胸腺腫瘤的治療中顯示出了良好的抗腫瘤活性，提示PD-L1抑制劑治療晚期胸腺腫瘤值得進一步深入研究?？紤]到免疫檢查點抑制劑會引起免疫相關(guān)不良反應，在治療過程中監(jiān)測其藥物毒性與評價藥物療效同等重要。隨著更多臨床研究的開展，用于晚期胸腺腫瘤的有效靶向藥物、免疫治療藥物將為患者帶來更大的生存獲益。