人參皂苷Rh2對前列腺癌治療機(jī)制的研究進(jìn)展

凌同慶，張青川通訊作者）

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200333；2.普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海 200333）

0 引言

前列腺癌的發(fā)病率具有地域性和種族性的特點(diǎn)，高發(fā)于歐美等發(fā)達(dá)國家，而亞洲國家的發(fā)病率相對較低，但在近年來呈逐年增高的趨勢[1]，應(yīng)引起臨床廣泛重視。特別是前列腺癌由雄激素依賴性轉(zhuǎn)化為非依賴性的過程，后者去勢療效較差，對患者預(yù)后狀況造成極大影響。

人參具有多種生物活性作用，如抗輻射、抗衰老及抗腫瘤等，這已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[2]。其中，人參精華提取物單體人參皂苷Rh2的抗癌活性較強(qiáng)，且具有良好的安全性，毒副作用較輕，可謂是目前理想的抗腫瘤藥物，其潛在的抗癌作用已得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注?，F(xiàn)綜述如下。

1 人參皂苷Rh2概述

隨著藥理學(xué)研究的進(jìn)展，人參對惡性腫瘤的抑制作用已經(jīng)得到證實(shí)，而現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，人參抗腫瘤作用的主要活性成分為人參皂苷，但是人參皂苷是一類復(fù)雜的有機(jī)物，由多種成分組成。利用現(xiàn)代藥物分析技術(shù)，對人參皂苷進(jìn)行提取分離和純化，獲得了多種人參皂苷單體，人參皂苷Rh2也得到了有效純化。體內(nèi)體外試驗(yàn)證實(shí)，人參皂苷Rh2是人參皂苷的重要活性成分，雖然其含量甚微，但是微量成分既可發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，因而成為了人參皂苷抗腫瘤的主要活性成分。人參皂苷Rh2抗腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)可靠，具有毒性低，脂溶性好，組織滲透性好，活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但是其具體分子作用機(jī)制尚不明確。

2 人參皂苷Rh2治療前列腺癌的作用機(jī)制

2.1 抑制癌細(xì)胞增殖。Gao[3]等研究報(bào)道，人參皂苷Rh2可有效阻滯前列腺癌PC細(xì)胞增殖，且具有劑量依賴性，其作用機(jī)制在于Rh2可有效增強(qiáng)PC細(xì)胞中細(xì)胞周期抑制物CDKN1A的表達(dá)，提示Rh2具有微小RNA介導(dǎo)的調(diào)控CDKN1A蛋白翻譯的作用。周桂華[4]等研究發(fā)現(xiàn)，將人參皂苷Rh2作用于前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3M細(xì)胞后，癌細(xì)胞滲入率明顯降低，說明腫瘤細(xì)胞DNA合成減緩，其原因可能在于人參皂苷Rh2可有效阻滯前列腺癌細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄能力，使得DNA合成數(shù)量減少和速度減慢，從而可起到抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的作用。

2.2 干預(yù)細(xì)胞周期。DNA倍增和染色體復(fù)制的S期是細(xì)胞增殖周期的關(guān)鍵時(shí)期，若因外界因素的干擾而阻滯DNA合成，使之合成減緩，則可造成細(xì)胞周期的進(jìn)程受影響。何靜春[5]等通過人參皂苷Rh2作用于前列腺癌小鼠24 h后，細(xì)胞周期分布明顯改變，細(xì)胞被阻滯于G1/S期，從而使得癌細(xì)胞未能由S期順利進(jìn)入G2期，而進(jìn)入細(xì)胞分裂期，而通過抑制細(xì)胞周期分布可影響癌細(xì)胞DNA復(fù)制，使得DNA合成明顯減少。

2.3 抑制癌細(xì)胞凋亡。Tong-Lin[6]等指出，人參皂苷Rh2可通過提升PPARδ的表達(dá)而起到誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的作用，這與Rh2具有誘導(dǎo)活性氧和超氧化物歧化酶水平升高密切相關(guān)?？追崩鸞7]等研究顯示，前列腺癌小鼠經(jīng)人參皂苷Rh2作用24 h后，細(xì)胞凋亡率明顯升高，因核小體間DNA斷裂而產(chǎn)生的凋亡可說明Rh2可通過刺激癌細(xì)胞凋亡以發(fā)揮阻滯腫瘤生長的作用。邵月婷[8]等指出在治療激素非依賴性人前列腺癌方面，人參皂苷Rh2可通過體外誘導(dǎo)細(xì)胞株P(guān)C-3M細(xì)胞凋亡，阻滯癌細(xì)胞生長和增殖，且具有劑量依賴性。

2.4 抑制癌細(xì)胞侵襲。Zhang[9]等經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)均表明人參皂苷Rh2具有抑制前列腺癌生長的作用，并且可能是Rh2對癌細(xì)胞增殖和侵襲性的聯(lián)合抑制作用而起到阻滯腫瘤生長的作用，其作用機(jī)制可能在于Rh2誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子β受體信號激活，并通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期調(diào)控因子而發(fā)揮阻滯細(xì)胞增殖和侵襲的作用。

2.5 抑制腫瘤血管的形成。Huang[10]等研究將人參皂苷Rh2和三種前列腺癌細(xì)胞系（DU145、PC3、LNCaP）移植至裸鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Rh2具有明顯抑制裸鼠背部前列腺癌細(xì)胞株生長的作用，抑制與癌細(xì)胞共培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的作用，且Rh2可阻滯癌細(xì)胞株中CNNM1基因表達(dá)，而CNNM1的高表達(dá)可逆轉(zhuǎn)Rh2對CD31表達(dá)的抑制作用。提示人參皂苷Rh2可通過下調(diào)前列腺癌細(xì)胞中CNNM1的表達(dá)而起到阻滯腫瘤血管生成的作用，可阻滯前列腺癌細(xì)胞生長。

2.6 抑制去勢抵抗性前列腺癌的進(jìn)展。樓雨蛟[11]等研究報(bào)道，人參皂苷Rh2具有降低Toll樣受體4表達(dá)的作用，即Rh2可通過阻滯白介素-6、白介素-8、Toll樣受體4及AR的逐級活化，從而可有效阻滯去勢抵抗性前列腺癌的進(jìn)展，其作用機(jī)制在于Rh2可通過阻斷前列腺癌腫瘤細(xì)胞生長增殖信號的上游傳導(dǎo)通路進(jìn)行介導(dǎo)。

2.7 與化療藥物聯(lián)用可協(xié)同增效減毒?？追崩鸞12]等研究表明，人參皂苷Rh2不僅可有效阻滯PC-3細(xì)胞增殖，而且可明顯提升順鉑這一化療藥物對PC-3細(xì)胞的抑制作用；Rh2可通過抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá)而起到阻滯癌細(xì)胞生長的作用。何靜春[13]等研究表明，在應(yīng)用順鉑進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)，輔以人參皂苷Rh2聯(lián)合治療既可減輕化療藥物的毒副作用，亦可通過明顯提升半胱氨酸蛋白酶-3的表達(dá)而起到有效促進(jìn)前列腺癌小鼠細(xì)胞凋亡的作用，提示Rh2聯(lián)合順鉑具有增效減毒的作用。

2.8 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正常細(xì)胞。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)可誘導(dǎo)其分化作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎５募?xì)胞，該生物學(xué)作用機(jī)制已經(jīng)得到動物體外實(shí)驗(yàn)的證實(shí)：人參皂苷Rh2使用后，小鼠黑色素瘤的生長速度減慢，同時(shí)部分腫瘤細(xì)胞開始分化成其他細(xì)胞，逐漸轉(zhuǎn)化為正常的周圍組織細(xì)胞；肝癌動物模型研究中則發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動物在使用人參皂苷Rh2治療后，部分腫瘤細(xì)胞開始趨向凋亡，腫瘤生長速度明顯減慢，同時(shí)部分肝癌細(xì)胞骨架開始發(fā)生轉(zhuǎn)化，最終分化為正常的肝細(xì)胞；人參皂苷Rh2誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用不僅體現(xiàn)在實(shí)體腫瘤方面，對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤也有較好誘導(dǎo)分化效果，可促進(jìn)白血病癌細(xì)胞像紅細(xì)胞方向分化，有助于改善白血病，疾病進(jìn)展和預(yù)后[14]。

2.9 提高機(jī)體免疫力作用。當(dāng)前人參有效成分在提高免疫力方面的作用已經(jīng)得到證實(shí)，而人參皂苷Rh2作為人參總皂苷的重要組成部分，也發(fā)揮了重要的提升免疫力效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2具有提高機(jī)體抗腫瘤免疫力的作用，可提高免疫系統(tǒng)主動抗擊腫瘤細(xì)胞的效果;人參皂苷Rh2可顯著增強(qiáng)人體巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可提升血清中溶血素抗體水平，提升免疫應(yīng)答作用，介導(dǎo)自然免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)提升吞噬細(xì)胞功能清除壞死的腫瘤細(xì)胞。人參皂苷Rh2可有效提升腫瘤患者的免疫活性，因而有利于抗腫瘤作用的進(jìn)一步發(fā)揮。

3 展望

經(jīng)西醫(yī)常規(guī)治療后，可輔以人參皂苷Rh2聯(lián)合用藥使之發(fā)揮增效減毒的作用，改善前列腺癌患者預(yù)后狀況，抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減弱癌細(xì)胞株增殖能力。所以，今后在深入探究人參皂苷Rh2在治療前列腺癌作用機(jī)制情況下，可采用科學(xué)技術(shù)研發(fā)人參皂苷Rh2的新型制劑，提升藥物的生物利用度，從而為前列腺癌患者的臨床治療迎來“春天”。