microRNA－205在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

張雷，汪庚明，郭術(shù)楠，陳蔓

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科；3.癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（蚌埠醫(yī)學(xué)院） ）

microRNA （miRNA） 是一類內(nèi)生的、長度約為20～24 個(gè)核苷酸的小RNA，其在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用［1］。據(jù)推測，miRNA 調(diào)節(jié)著人類1／3 的基因［2］。miRNA 高度的保守性與其功能的重要性有著密切的關(guān)系。miRNA 與其靶基因的進(jìn)化有著密切的聯(lián)系，研究其進(jìn)化歷史有助于進(jìn)一步了解其作用機(jī)制和功能。miRNA 在細(xì)胞分化、生物發(fā)育及疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮巨大作用，本文就microRNA－205 （miR－205） 在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 miR－205 的生物學(xué)特征

miR－205 又被稱為hsa－miR－205，位于人類1號(hào)染色體LOC64258基因中，定位于lq32.2［3］。miR－205 核苷酸序列呈高度保守性，最初系通過計(jì)算機(jī)軟件，在紅鰭東方豚和小鼠的同源序列中預(yù)測發(fā)現(xiàn)［4］，隨后在人類和斑馬魚中均證實(shí)有表達(dá)［5］。miR－205 編碼序列為5′－UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG－3′。miR－205 的表達(dá)具有組織特異性，在人體中miR－205 特異性表達(dá)于乳腺、前列腺與胸腺組織，提示其在這些組織的發(fā)育過程中可能發(fā)揮了重要作用［1］。

大量研究表明miR－205 的表達(dá)與多種腫瘤相關(guān)，在不同腫瘤環(huán)境下生物學(xué)作用也不盡相同。miR－205 在口腔鱗癌［6］、乳腺癌［7］、骨肉瘤［8］、胃癌［9］、前列腺癌［10］、胰腺癌［11］中低表達(dá)，但在鼻咽癌［12］、食管鱗癌［13］、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）［14］、子宮內(nèi)膜癌［15］、卵巢癌［16］等中高表達(dá)。

2 miR－205 與腫瘤的相關(guān)性

2.1 miR－205 與乳腺癌

2.1.1 miR－205 在乳腺癌中的表達(dá) 研究顯示，相對于正常乳腺組織，乳腺癌患者組織中miR－205 的表達(dá)顯著降低［17－18］。Quesne 等［19］發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中miR－205 表達(dá)量較高的患者預(yù)后良好，但是miR－205 的表達(dá)與腫瘤的大小、臨床分期、Ki－67 表達(dá)水平并無顯著相關(guān)性。Xiao 等［20］的研究顯示，在具有高度遷移和侵襲性的三陰乳腺癌細(xì)胞中，miR－205 的表達(dá)水平極低；在裸鼠原位異種乳腺移植瘤模型中，過表達(dá)miR－205 能顯著降低腫瘤的生長，抑制自發(fā)肺轉(zhuǎn)移。另有研究顯示，與非侵襲性乳腺癌細(xì)胞（不典型導(dǎo)管增生和原發(fā)性原位導(dǎo)管癌） 相比，miR－205－5p 在轉(zhuǎn)移細(xì)胞系 （肺轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移性胸腔積液） 中顯著下調(diào)［21］。綜上所述，miR－205 在乳腺癌組織中表達(dá)水平下降，而高表達(dá)miR－205 則提示患者預(yù)后良好。

2.1.2 miR－205 在乳腺癌中的調(diào)控機(jī)制 有研究表明，miR－205 通過下調(diào)整合素α5 （ITGA5） 抑制三陰乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特性；進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，miR－205 過表達(dá)導(dǎo)致的ITGA5 下調(diào)可抑制Src／Vav2／Rac1 途徑進(jìn)而影響三陰乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性［20］。Zhang 等［22］通過減少血管緊張素（AMOT） 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR－205 能顯著抑制MCF－7細(xì)胞的增殖和侵襲，但對細(xì)胞凋亡沒有影響；此外，還觀察到AMOT 的過度表達(dá)部分逆轉(zhuǎn)了miR－205 對MCF－7 細(xì)胞生長和侵襲的抑制作用；數(shù)據(jù)表明，至少在一定程度上，miR－205 通過抑制AMOT 的表達(dá)來調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。另有研究表明，ErbB2 過表達(dá)通過Ras／Raf／MEK／ERK 途徑抑制了miR－205 的轉(zhuǎn)錄［23］。

2.2 miR－205 與NSCLC

2.2.1 miR－205 在NSCLC 中的表達(dá) 有研究顯示，NSCLC 患者組織中miR－205 的表達(dá)較非癌組織顯著增高［14，24］。Duan 等［25］的研究顯示，與鄰近正常組織相比，NSCLC 組織中的miR－205 表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05）；miR－205 高表達(dá)組總生存期明顯高于低表達(dá)組（P＜0.05）；在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，si－miR－205 轉(zhuǎn)染組能顯著降低A549 細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移的生物學(xué)活性，促進(jìn)A549 細(xì)胞的凋亡。當(dāng)比較NSCLC 的病理亞型時(shí)，發(fā)現(xiàn)miR－205 對腺癌的預(yù)測能力和敏感性高于鱗狀細(xì)胞癌［24］。

2.2.2 miR－205 在NSCLC 中的調(diào)控機(jī)制 有研究顯示，miR－205 可能是晚期NSCLC 預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，抑制miR－205 的表達(dá)可通過調(diào)節(jié)Akt／mTOR／P21 和 Akt／MMP2／MMP9 信號(hào)通路降低A549 細(xì)胞的生物學(xué)活性［25］。Chen 等［26］發(fā)現(xiàn)，miR－205 可能通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程抑制NSCLC。Dong 等［27］的研究顯示，NSCLC 中生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄物5 （GAS5） 的上調(diào)表達(dá)通過miR－205／PTEN 軸抑制其生長、遷移和侵襲。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，miR－205／ERRFI1 （ERBB 受體反饋抑制劑－1） 軸是一種新的抗MET 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） 介質(zhì)，在抗MET－TKIs 的細(xì)胞中，表觀遺傳學(xué)誘導(dǎo)的miR－205 表達(dá)決定了ERRFI1 的下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致EGFR 激活，維持了對MET－TKIs 的抗性；抗miR－205 轉(zhuǎn)導(dǎo)逆轉(zhuǎn)了體內(nèi)對環(huán)唑天寧的耐藥性，而miR－205 的過表達(dá)使細(xì)胞對TKI 治療無效［28］。

2.3 miR－205 與前列腺癌

2.3.1 miR－205 在前列腺癌中的表達(dá) Guo 等［29］用實(shí)時(shí)PCR 法檢測了72 例前列腺癌患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)miR－205 水平明顯低于健康人群，并且認(rèn)為miR－205 可作為前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。Zhang 等［8］研究顯示，與正常對照組相比，在前列腺癌組織和LNCaP 人前列腺腺癌細(xì)胞中，miR－205 表達(dá)明顯下調(diào)。Nordby 等［30］利用原位雜交技術(shù)，對前列腺癌根治術(shù)標(biāo)本的正常組織和腫瘤組織中的miR－205 表達(dá)進(jìn)行了半定量檢測，結(jié)果顯示，腫瘤上皮中的miR－205 的表達(dá)較正常上皮低；在原發(fā)性腫瘤上皮中，miR－205 的表達(dá)與癌癥復(fù)發(fā)沒有關(guān)聯(lián)，相反，正常上皮中高表達(dá)的miR－205 與生化復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)（HR＝1.64，P＝0.003）。

2.3.2 miR－205 在前列腺癌中的調(diào)控機(jī)制Zhang 等［10］研究顯示，在LNCaP 細(xì)胞中，過表達(dá)miR－205 顯著抑制了Bcl－2 的表達(dá)，降低了前列腺癌細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，由于PKCε 和ZEB1抑制，miR－205 能夠通過損傷輻射誘導(dǎo)的DNA 損傷修復(fù)顯著增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞系和異種移植物的放射反應(yīng)［31］。Qin 等［32］的研究結(jié)果表明，與健康細(xì)胞相比，人類前列腺癌細(xì)胞系中的miR－205 表達(dá)較低，而超聲靶向微泡破壞（ultrasound－targeted microbubble destruction，UTMD） 介導(dǎo)的miR－205傳遞抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲；此外，UTMD 介導(dǎo)的miR－205 傳遞增加了caspase－9、cleaved－caspase 9、細(xì)胞色素C 和E－鈣粘蛋白的表達(dá)，降低了MMP－9 和p－ERK 的表達(dá)，因此，UTMD介導(dǎo)的miR－205 傳遞可能是治療前列腺癌的一種有前景的方法。

2.4 miR－205 與食管鱗癌

2.4.1 miR－205 在食管鱗癌中的表達(dá) 有研究顯示，食管鱗癌細(xì)胞和食管鱗癌干細(xì)胞中miR－205的表達(dá)相對強(qiáng)度均高于正常食管上皮細(xì)胞和食管非典型增生上皮細(xì)胞［13］。Xu 等［33］應(yīng)用qRT－PCR定量檢測發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，食管鱗癌患者血清miR－205 水平明顯下降，并認(rèn)為miR－205有很大的潛力成為無創(chuàng)的食管鱗癌檢測篩查工具。Hezova 等［34］也觀察到食管鱗癌的腫瘤組織中的miR－205 水平顯著升高。

2.4.2 miR－205 在食管鱗癌中的調(diào)控機(jī)制 Hezova等［34］發(fā)現(xiàn)，在鱗狀細(xì)胞系Kyse－150 中沉默miR－205后，可觀察到抑制增殖、遷移和集落形成潛能和細(xì)胞周期停滯等作用，并發(fā)現(xiàn)miR－205 通過調(diào)節(jié)金屬蛋白酶10 可以實(shí)現(xiàn)鱗癌的致癌作用。另有研究顯示，miR－205 在人食管鱗癌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，可能通過下調(diào)ZEB1 和ZEB2 的mRNA 表達(dá)相對強(qiáng)度和蛋白表達(dá)水平和上調(diào)E－鈣粘蛋白的mRNA 表達(dá)相對強(qiáng)度和蛋白表達(dá)水平起到抑癌基因的作用，上調(diào)miR－205 表達(dá)可能是治療食管鱗癌的有效方法［13］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，miR－205 與多種腫瘤相關(guān)，在不同腫瘤中或高表達(dá)或低表達(dá)。研究顯示miR－205可能成為惡性腫瘤診斷的生物標(biāo)志物，但其在惡性腫瘤中具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步明確。血清或組織中的miR－205 是否具有腫瘤診斷乃至判斷預(yù)后的價(jià)值？ 隨著進(jìn)一步深入的研究，miR－205 的生物學(xué)功能以及相關(guān)調(diào)控的分子機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步闡明。今后，miR－205 有望應(yīng)用于臨床腫瘤的診療，為惡性腫瘤患者的治療提供新的診療思路。