3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸與2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

陳詩意，郭慶，沈靜雪

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2018 級(jí)碩士研究生，遼寧沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科）

3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸（CMPF），最早于尿液及血液中被發(fā)現(xiàn)，是一種內(nèi)源性的呋喃脂肪酸代謝產(chǎn)物［1］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清CMPF可以抑制胰島素的生物合成，降低胰島β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，減弱糖代謝［2］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CMPF 可以增加脂肪酸的β 氧化，還能抑制脂肪生成基因的表達(dá)，緩解脂肪肝程度［3］。以上研究表明CMPF 可能與2 型糖尿?。═2DM） 及非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 T2DM 與NAFLD 的相關(guān)性

T2DM 的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗） 伴隨胰島β 細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（或相對(duì)減少）［4］。NAFLD 是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征［5］，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌［6］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，22.5%的NAFLD 患者合并T2DM，T2DM 患者中NAFLD 患病率為28%～70%［6］，表明NAFLD 與T2DM 互為因果。NAFLD 和T2DM 是代謝綜合征累及肝臟和胰島β 細(xì)胞的不同表型，胰島素抵抗是其共同的發(fā)病機(jī)制，NAFLD 可通過肝臟胰島素抵抗、氧化應(yīng)激以及炎癥損傷等機(jī)制誘發(fā)高血糖，而高血糖可進(jìn)一步與胰島素抵抗促進(jìn)T2DM 的發(fā)?。?］。

2 CMPF 與T2DM 及NAFLD 的關(guān)系

2.1 CMPF 的來源 人類血清中的CMPF 是內(nèi)源性的呋喃脂肪酸代謝產(chǎn)物，主要通過魚類及魚油進(jìn)入人體，經(jīng)尿液排泄［7］。CMPF 主要由藻類合成，植物及微生物也可以生成。魚類以及其他海洋動(dòng)物、哺乳動(dòng)物攝取食物中的呋喃脂肪酸，將其轉(zhuǎn)化為自身的磷脂和膽固醇酯［8］。相關(guān)研究表明食用魚類與血清CMPF 水平呈顯著正相關(guān)［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)服用含ω－3 酸乙酯的處方用降脂保健品Lovaza 的人群血液及尿液的跟蹤，明確CMPF 是ω－3 酸乙酯的一種直接代謝產(chǎn)物［10］。

2.2 CMPF 與T2DM Prentice 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，CMPF 在妊娠期糖尿病和糖耐量受損及T2DM 患者血漿中升高，并且抑制肝臟產(chǎn)生甘油三酯的二甲雙胍并不能對(duì)CMPF 的血漿水平產(chǎn)生影響；進(jìn)一步將CMPF 注射到小鼠腹腔內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在注射3 d及7 d 后進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)CMPF 升高會(huì)導(dǎo)致葡萄糖耐受不良和胰島素分泌受損以及葡萄糖利用率降低；同時(shí)在離體的人和小鼠的胰島β 細(xì)胞（MIN6） 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CMPF 以劑量依賴性方式抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS），并且在MIN6 細(xì)胞中觀察到GSIS 受損；通過對(duì)其機(jī)制的探究發(fā)現(xiàn)，CMPF 可通過OAT3 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入胰島β 細(xì)胞，而CMPF 的代謝會(huì)導(dǎo)致線粒體功能受損進(jìn)而引起β 細(xì)胞功能障礙并降低了ATP 的合成，誘導(dǎo)了氧化應(yīng)激，升高的活性氧（ROS） 水平通過影響關(guān)鍵激酶的活性，最終減少了胰島素的生物合成；研究也發(fā)現(xiàn)，與脂肪氧化有關(guān)的基因上調(diào)，葡萄糖代謝向脂肪酸氧化轉(zhuǎn)換。易菊芬等［12］對(duì)453 例T2DM 患者按照血清CMPF 水平由高到低分為3 組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著血清CMPF 水平升高，基礎(chǔ)胰島素及餐時(shí)胰島素分泌減少，提示CMPF與胰島β 細(xì)胞功能障礙相關(guān)。Liu 等［13］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CMPF 水平的大幅升高與糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了CMPF水平的升高抑制了胰島素的分泌并且加速糖尿病的進(jìn)程。

Prentice 等［11］研究還發(fā)現(xiàn)，用抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸（NAC） 共同處理后，CMPF 引起的ROS 產(chǎn)量增加受到抑制，因此，由CMPF 代謝引起的氧化應(yīng)激對(duì)于GSIS 和胰島素加工的損害可通過減少ROS 生成來逆轉(zhuǎn)；并且，CMPF 運(yùn)輸可以通過OAT3 的基因缺失而被阻止，或者通過使用通用處方藥Probenecid （一種普遍存在的OAT 抑制劑） 和芐青霉素（一種OAT3 運(yùn)輸?shù)奶禺愋砸种苿?來實(shí)現(xiàn)。提示抑制ROS 的產(chǎn)生以及阻止CMPF 進(jìn)入胰島β 細(xì)胞可能成為改善胰島β 細(xì)胞功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

2.3 CMPF 與NAFLD NAFLD 是以肝臟脂質(zhì)過度沉積為主的一種臨床病理綜合征，并且與胰島素抵抗密切相關(guān)。Zheng 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，血清CMPF 水平與血清甘油三酯水平呈顯著負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中，CMPF能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)肝的脂肪樣變［15］。Prentice 等［10］為了確定CMPF 的作用，建立了動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)CMPF 治療后的小鼠胰島素敏感性得到改善，肝臟甘油三酯的積累減少；進(jìn)一步研究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CMPF 可能通過抑制乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）活性發(fā)揮作用，以減少脂質(zhì)合成并增強(qiáng)新陳代謝；研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CMPF 治療的高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟中成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21） 的表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)血漿中的循環(huán)FGF21也明顯升高，表明CMPF 對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝的影響可能與FGF21 相關(guān)。而FGF21 目前已經(jīng)被證實(shí)能通過調(diào)節(jié)脂肪生成及增加β 氧化而減少脂肪變性［16］，在人群中亦被證實(shí)與肝臟脂質(zhì)代謝有關(guān)［17］。同時(shí)在野生型小鼠和FGF21 敲除小鼠中，腹腔注射CMPF 不能緩解FGF21 敲除小鼠由高脂飲食引起的肝脂肪樣變，表明CMPF 可能依賴于FGF21 對(duì)肝臟脂代謝產(chǎn)生影響［10］。

Mohan 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，CMPF 治療的小鼠顯示出增強(qiáng)的肝脂質(zhì)清除率，同時(shí)阻止了肝脂質(zhì)的儲(chǔ)存，從而防止了肝脂質(zhì)的積累和高脂飲食誘導(dǎo)的肝胰島素抵抗的發(fā)展，并且可加速脂肪酸利用及減少脂質(zhì)合成，脂肪酸合成酶顯著減少，同時(shí)誘導(dǎo)肝臟FGF21 的分泌；探究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CMPF通過OAT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入肝臟，啟動(dòng)關(guān)于ACC 抑制、脂肪酸氧化和FGF21 產(chǎn)生之間的反饋循環(huán)。而在分離的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，CMPF 處理可增加FGF21 的表達(dá)和分泌，同時(shí)FGF21 的表達(dá)可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子PPARα 來啟動(dòng)，但CMPF 本身并不充當(dāng)激活PPARα 活性的配體［3］。為了進(jìn)一步驗(yàn)證CMPF 在人體中的作用，Dai 等［18］在T2DM 合并NAFLD、T2DM 不合并NAFLD、NAFLD 不合并T2DM、無T2DM 且無NAFLD 患者人群中進(jìn)行了血清CMPF 水平測定，發(fā)現(xiàn)NAFLD 患者的CMPF水平均明顯低于無NAFLD 的患者，并且與肝功能和肥胖指數(shù)的多個(gè)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果表明，血清CMPF 水平可用于預(yù)測NAFLD 的發(fā)生。

2.4 CMPF 與T2DM 合并NAFLD 目前關(guān)于T2DM合并NAFLD 的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但胰島素抵抗被認(rèn)為是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CMPF 可減少胰島素抵抗，并通過OAT3 進(jìn)入胰島β 細(xì)胞，通過降低線粒體膜電位，增加脂肪酸氧化，抑制脂肪生成基因的表達(dá)，從而緩解脂肪肝程度［13，19］。而CMPF 水平升高是胰島β 細(xì)胞功能進(jìn)行性障礙的重要危險(xiǎn)因素，會(huì)加速糖尿病進(jìn)程［13，16］。由此可見CMPF 與T2DM 及NAFLD 都有著密切的關(guān)系，但CMPF 在T2DM 合并NAFLD 患者中的作用，目前尚不十分清楚。Dai 等［18］通過對(duì)466 名受試者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在 T2DM 患者中，T2DM 合并NAFLD 患者的CMPF 水平顯著低于T2DM 非NAFLD 患者，并且T2DM 患者CMPF 水平均顯著高于健康對(duì)照者；而NAFLD 患者中，伴有T2DM的患者CMPF 水平高于非T2DM 患者，非T2DM 患者的CMPF 水平則高于健康對(duì)照者；并且CMPF與肝功能的多個(gè)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，Meta 分析顯示，血清CMPF 水平與NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（OR＝0.677，95%CI：0.552～0.831，P＜0.001），且CMPF 水平與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了CMPF 與肝臟脂代謝呈負(fù)相關(guān)，可以用來預(yù)測脂肪肝發(fā)展。

綜上所述，T2DM 及NAFLD 有著共同的發(fā)病機(jī)制，二者相互聯(lián)系、相互影響。而CMPF 作為一種呋喃脂肪酸代謝產(chǎn)物，與脂代謝、胰島β 細(xì)胞功能、胰島素抵抗有著密切的關(guān)系，參與T2DM的發(fā)生發(fā)展，并且可緩解NAFLD 的發(fā)病程度。因此，進(jìn)一步研究CMPF 與T2DM 及NAFLD 的關(guān)系，可為T2DM 合并NAFLD 的預(yù)防及治療提供新的方向。