抗體藥物偶聯(lián)物在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展

黃艷，張獻(xiàn)全,2

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶；2.重慶（中美）海吉亞國際腫瘤醫(yī)院，重慶）

0 引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。盡管早期檢測手段有所改善，但仍有很大一部分患者會(huì)復(fù)發(fā)并死于轉(zhuǎn)移性疾病。人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%-25%，該類乳腺癌被認(rèn)為是最具侵襲性的亞型，在采用抗HER2 靶向治療之前，有很高的復(fù)發(fā)率。曲妥珠單抗目前作為HER2 陽性乳腺癌的一線治療，能顯著降低該類乳腺癌的復(fù)發(fā)率及死亡率。然而，當(dāng)疾病進(jìn)展發(fā)生在曲妥珠單抗治療期間或之后不久，抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs) 是當(dāng)前推薦的選擇。

1 抗體藥物偶聯(lián)物的分子特征

抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)是一種新型的抗癌治療方法，它通過抗體與癌細(xì)胞表面分子的抗原特異性結(jié)合，向癌細(xì)胞靶向傳遞有效的細(xì)胞毒性物質(zhì)。充分發(fā)揮了單克隆抗體的高選擇性和細(xì)胞毒藥物高效的抗腫瘤活性，達(dá)到了高效低毒的抗腫瘤效果。ADCs 是由重組單克隆抗體、細(xì)胞毒藥物(稱為藥物載荷或彈頭)、化學(xué)連接鍵三部分共價(jià)結(jié)合的[1]。這三個(gè)因素都會(huì)影響ADCs 的活性，因此，每一個(gè)組成部分的選擇都非常關(guān)鍵。

1.1 抗體的選擇

抗體的選擇是設(shè)計(jì)ADCs 藥物的第一步?？贵w通常與細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，被內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)，通過溶酶體作用并釋放細(xì)胞毒藥物發(fā)揮藥效。理想情況下，細(xì)胞表面蛋白作為ADCs 的良好靶點(diǎn)，在腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞亞群中大量特異性的表達(dá)，在正常組織中表達(dá)有限或不表達(dá)[2]。因此，臨床試驗(yàn)常常通過檢測靶向抗原的表達(dá)水平來選擇相應(yīng)的治療人群。目前用于臨床試驗(yàn)的抗體包括IgG1、IgG2 和 IgG4 三種亞型，其中IgG1 是ADCs 最常用的IgG亞型[1]?？贵w優(yōu)化的關(guān)鍵因素是抗體的精確結(jié)構(gòu)和分析表征，很大程度上依賴于現(xiàn)代液相色譜和質(zhì)譜技術(shù)。藥物-抗體比(DAR)是指結(jié)合到單一抗體上的藥物分子的平均數(shù)量，是影響ADCs 療效和毒性的重要因素。大多數(shù)ADCs 的DAR 在3 到4 之間，即3到4 個(gè)藥物分子平均負(fù)載于一個(gè)抗體上[3]。當(dāng)DAR 過低時(shí)，未結(jié)合的抗體一般不參與抗腫瘤活性，通常與ADCs 競爭抗原結(jié)合。當(dāng)DAR 大于4 時(shí)，ADCs 大量聚集可導(dǎo)致藥物活性降低、肝毒性增加[3]。因此，DAR 必須具有最佳的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性[4]。

1.2 細(xì)胞毒藥物

細(xì)胞毒藥物是ADCs 發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵。通過ADCs 傳遞的細(xì)胞毒藥物分子的數(shù)量取決于以下3 個(gè)方面：1）供抗體結(jié)合的靶細(xì)胞表面抗原數(shù)量；2）靶細(xì)胞表面抗原抗體復(fù)合物的內(nèi)化率；3）細(xì)胞內(nèi)抗原抗體復(fù)合物釋放有效細(xì)胞毒藥物的含量[5]。由于進(jìn)入靶細(xì)胞的分子數(shù)量有限，因此細(xì)胞毒藥物必須具有高活性才能達(dá)到抗腫瘤的作用。目前，細(xì)胞毒藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為兩類：1）微管蛋白抑制劑auristatins 和美登素衍生物 (maytansine)。前者包括auristatin E(MMAE) 和auristatin F(MMAF) 以及其他類似物，主要通過抑制微管蛋白聚合從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。后者包括DM1 和DM4，其作用機(jī)制與長春花生物堿類似，在根瘤菌素結(jié)合位點(diǎn)與微管蛋白結(jié)合，抑制微管組裝，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[1]；2）作用于DNA 的細(xì)胞毒素，包括pyrrolobenzodiazepine(PBD)、喜樹堿類似物、多卡霉素（duocarmycin）等。PBD 作為天然抗腫瘤抗生素，在和DNA 小溝結(jié)合以后與N2 位置形成共價(jià)鍵，常作為rovalpituzumabtesirine (Rova-T) 的組成部分用于小細(xì)胞肺癌的治療[7]。喜樹堿類似物，結(jié)構(gòu)為7-乙基-10-羥基喜樹堿，是一種伊立替康代謝物，通過抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 而發(fā)揮作用，主要用于sacituzumab govitecan 的合成[8]。多卡霉素是前藥，是一種以DNA 小溝為靶點(diǎn)的烷基化劑，具有良好的臨床前抗癌活性[9]。在臨床前試驗(yàn)中，其他種類的細(xì)胞毒素包括刺孢霉素（calicheamicin）、tubulysin、阿霉素（doxorubicin）等[10]。

1.3 偶聯(lián)鏈

偶聯(lián)鏈?zhǔn)沁B接抗體與細(xì)胞毒藥物的橋梁。理想的偶聯(lián)鏈應(yīng)在循環(huán)中保持穩(wěn)定，以避免脫靶毒性，并能在ADCs 內(nèi)化到靶細(xì)胞后有效地釋放毒素。它們還應(yīng)具有足夠的親水性，以防止ADCs 聚集導(dǎo)致肝毒性和免疫原性。因此，偶聯(lián)鏈的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)以及連接策略對(duì)成功構(gòu)建臨床有效的ADCs 至關(guān)重要。偶聯(lián)鏈分為可分裂和不可分裂。

可裂解的偶聯(lián)鏈包含化學(xué)鍵，可以通過溶酶體酶、酸性或還原條件在靶細(xì)胞中選擇性地裂解。含有纈氨酸-瓜氨酸 (vc) 的二肽連接鍵是目前應(yīng)用最廣泛的偶聯(lián)鏈之一，可經(jīng)組織蛋白酶(cathepsin B)催化水解而分裂[11]。例如Rova-T 被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞后，溶酶體內(nèi)高表達(dá)的組織蛋白酶便選擇性水解偶聯(lián)鏈，隨后與馬來酰胺基團(tuán)作用而將其裂解，從而釋放出PBD 發(fā)揮作用。腙連接鍵 (hydrazone)是一類pH 敏感性偶聯(lián)鏈，在血液循環(huán)中相對(duì)穩(wěn)定，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境下可發(fā)生裂解，比如溶酶體或核內(nèi)體。比如sacituzumab govitecan 即采用了腙連接鍵將7-乙基-10-羥基喜樹堿與抗體連接，進(jìn)入溶酶體后發(fā)生裂解而釋放出細(xì)胞毒素[12]。二硫鍵是另一類應(yīng)用廣泛的偶聯(lián)鏈，常用于anetumab ravtansine和lorvotuzumab mertansine 的合成。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有高濃度的谷胱甘肽，因此二硫鍵在血清中相對(duì)穩(wěn)定，而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可迅速裂解，釋放細(xì)胞毒藥物[13]。通常在二硫鍵的α 碳原子上添加一兩個(gè)甲基，可以進(jìn)一步增強(qiáng)其在血清中的穩(wěn)定性[14]。不可裂解的偶聯(lián)鏈在血液循環(huán)和細(xì)胞質(zhì)中具有高穩(wěn)定性，比如lupartumab amadotin 中的烷基肼連接鍵和T-DM1 中的硫脒鍵。該類ADCs釋放細(xì)胞毒素完全依賴于抗體的完全降解[12]。賴氨酸酰胺偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián)是細(xì)胞毒藥物與抗體偶聯(lián)最廣泛應(yīng)用的化學(xué)偶聯(lián)策略。

2 抗體藥物偶聯(lián)物在HER2 陽性乳腺癌中的進(jìn)展

人表皮生長因子受體2 (HER2) 是HER 受體家族的成員，在多種癌癥中過表達(dá)，包括膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肝癌、肺癌、卵巢癌等[15]。完整的HER2 蛋白由三個(gè)功能區(qū)域組成：可以與HER2 家族成員結(jié)合的細(xì)胞外端(ECD)、親脂性跨膜段和具有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)端。既往研究顯示，20%-25%的乳腺癌患者存在HER2 基因擴(kuò)增和過表達(dá)。目前HER2 過表達(dá)被認(rèn)為是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，其表達(dá)水平被作為評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為的獨(dú)立指標(biāo)，因此，HER2 也被認(rèn)為是治療HER2 陽性乳腺癌的重要治療靶點(diǎn)。

2.1 T-DM1

T-DM1 是迄今為止唯一批準(zhǔn)用于晚期HER2 陽性乳腺癌的ADCs。III 期臨床試驗(yàn)TH3RESA[16]比較了T-DM1 與醫(yī)生選擇的治療方案的療效。結(jié)果顯示，T-DM1 治療組無進(jìn)展生存期（PFS）是6.2 個(gè)月，和醫(yī)生選擇組的3.3 個(gè)月相比延長了3 個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近發(fā)表了一項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果[17]，在新輔助化療或抗HER2 治療后存在殘余病變的HER2 陽性乳腺癌患者中，將T-DM1 或曲妥珠單抗進(jìn)行了比較。試驗(yàn)結(jié)果顯示，T-DM1組3 年無疾病進(jìn)展的患者占88.3%，曲妥珠單抗組則為77.0%。同時(shí)T-DM1 組10.5% 的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，曲妥珠單抗組則為15.9%。由于T-DM1 的良好療效，其在新輔助治療后的應(yīng)用將在2019 年得到批準(zhǔn)。

2.2 SYD985（Trastuzumab Duocarmazine）

SYD985 通過一種可分裂的偶聯(lián)鏈將曲妥珠單抗和合成的多卡霉素類似物連接。一旦被靶細(xì)胞攝取后釋放細(xì)胞毒藥物，導(dǎo)致不可逆的DNA 損傷和細(xì)胞死亡。臨床前試驗(yàn)表明，在曲妥珠單抗敏感的BT474 小鼠異種移植模型中，SYD985 的抗腫瘤活性呈劑量依賴性[18]。1 mg/kg SYD985 的抗腫瘤活性相當(dāng)于5 mg/kg 曲妥珠單抗，同時(shí)5 mg/kg 的SYD985 與同劑量曲妥珠單抗相比明顯減緩了腫瘤的生長。在HER2 陽性乳腺癌細(xì)胞系(SK-BR-3) 和曲妥珠單抗耐藥乳腺癌細(xì)胞系(UACC-893)中，SYD985 和T-DM1表現(xiàn)出相似的療效[19]。但在HER2 低表達(dá)細(xì)胞系MDA-MB-175-VII 和ZR-75-1 中，SYD985 仍保留其活性，而T-DM1 的活性較低[19]。一項(xiàng)隨機(jī)、開放的多中心的臨床試驗(yàn)(NCT03262935)正在進(jìn)行，本試驗(yàn)將SYD985 與醫(yī)生推薦方案治療局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HER2 陽性乳腺癌的療效進(jìn)行比較，試驗(yàn)結(jié)果將在未來兩年內(nèi)發(fā)布。

2.3 DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan)

DS-8201 是一種結(jié)合曲妥珠單抗、肽基連接劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的分子。最近，一項(xiàng)I 期劑量遞增的研究（NCT02564900）結(jié)果公布[20]，以評(píng)估DS-8201a 在既往接受過T-DM1 治療后進(jìn)展的HER2 陽性乳腺癌中的安全性、耐受性。試驗(yàn)給藥劑量為5.4 mg/kg 或6.4 mg/kg，每3 周一次，結(jié)果表明，常見的3 級(jí)或以上的不良事件包括貧血19 例（17%），中性粒細(xì)胞減少16 例（14%），白細(xì)胞減少10 例(9%)和血小板減少9 例(8%)。試驗(yàn)表明DS-8201具有可控的安全性。目前，一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的III 期臨床試驗(yàn)(NCT03529110)正在進(jìn)行，該研究納入了500 名既往接受過曲妥珠單抗或紫杉醇類藥物化療的HER2 陽性、不可切除和/ 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，試驗(yàn)組使用DS-8201 治療，對(duì)照組為TDM1。研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為總生存期（OS）、ORR。

2.4 XMT-1522（Mersana Therapeutics）

XMT-1522 是建立在新型IgG1 抗HER2 單克隆抗體(HT-19) 基礎(chǔ)上的一種ADC，該單克隆抗體與一種auristatin 類似物（Dolaflexin）偶聯(lián)，Dolaflexin 通過抑制細(xì)胞分裂過程中的微管蛋白聚合而導(dǎo)致G2/M 期阻滯和細(xì)胞凋亡。目前正在進(jìn)行1b 期劑量增加和擴(kuò)大試驗(yàn) (NCT02952729)，研究對(duì)象為進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期HER2 陽性乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌患者。XMT-1522 每3 周靜脈給藥一次。截止2018 年2 月，19 個(gè)病人已完成6 個(gè)劑量水平（每3 周2-21.3 mg/m2）的劑量限制毒性評(píng)估，由于沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，因此繼續(xù)增加劑量。最常見的治療相關(guān)性不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝酶升高、疲勞、惡心、嘔吐、頭痛和厭食。劑量為16 或21.3 mg/m2時(shí)，ORR 為17%，DCR 為83%。但在劑量小于16 mg/m2的患者中，DCR 為25%(3/12)，未觀察到相應(yīng)的不良反應(yīng)。1b 期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果也將在明年公布。

2.5 RC48 (Hertuzumab-vc-MMAE)

RC48 是一種新型靶向HER2 的抗體-藥物偶聯(lián)物，可選擇性地將抗癌藥物MMAE 遞送到過表達(dá)HER2 的腫瘤細(xì)胞中。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于HER2 陽性乳腺癌患者的劑量遞增、隨機(jī)開放、單中心I 期臨床試驗(yàn)（NCT02881138）。該試驗(yàn)對(duì)23 名患者進(jìn)行劑量遞增研究（MTD），目前接受了5 個(gè)劑量組(劑量水平為0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mg/kg)的治療，給藥間隔為兩周一次。結(jié)果顯示，最高給藥劑量為2.0 mg/kg 時(shí)尚未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)。最常見的副作用包括轉(zhuǎn)氨酶升高(50%)，中性粒細(xì)胞減少(33.3%)和麻木(23.3%)。發(fā)生3 級(jí)不良事件的有4 例(13%)，包括：中性粒細(xì)胞減少癥(10%)和白細(xì)胞減少癥(6.7%)。另外，一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙臂、開放的II 期臨床試驗(yàn)(NCT03500380) 正在中國的試驗(yàn)中心招募，試驗(yàn)組給予RC48 (2.0 mg/kg，Q2W)，對(duì)照組為卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼（Q3W，直至疾病進(jìn)展），比較兩組對(duì)既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期HER2 陽性乳腺癌患者的療效及安全性。

2.6 MEDI4276

MEDI4276 是一類HER2 雙特異性抗體ADC，靶向HER2上兩個(gè)不同的表位，通過特異性地偶聯(lián)強(qiáng)效微管蛋白酶抑制劑AZ13599185 而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。在體外試驗(yàn)中[22]，MEDI4276對(duì)HER2 過表達(dá)細(xì)胞系（SKBR-3）的作用至少是T-DM1 的10倍，同時(shí)對(duì)T-DM1 耐藥的HER2 陽性細(xì)胞系（JIMT-1）也具有一定的療效。在HER2 低表達(dá)細(xì)胞系(MCF7-GTU 和ZR-75-1)中，MEDI4276 表現(xiàn)出了明顯的抗腫瘤活性，而T-DM1 則沒有作用。在一項(xiàng)1/2 期劑量遞增和劑量擴(kuò)展試驗(yàn)中(NCT02576548)，MEDI4276 被用于治療晚期HER2 陽性乳腺癌或胃癌患者。截至2017 年11 月，43 名患者使用不同劑量組(每3 周給予0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.75 或0.9 mg/kg)進(jìn)行治療。測定MTD 為0.9 mg/kg。結(jié)果報(bào)告了88%的患者出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中12%的患者出現(xiàn)≥3 級(jí)的不良反應(yīng)。由于該藥毒性反應(yīng)較大，在未來臨床中的應(yīng)用需進(jìn)一步研究。

3 抗體偶聯(lián)物在其他靶點(diǎn)中的進(jìn)展

目前，大多數(shù)ADCs 以HER2 為靶點(diǎn)，但也有其他受體如HER3、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體LIV1、酪氨酸激酶樣孤兒受體2 (ROR2) 和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面（Trop-2）作為研究的靶點(diǎn)。

3.1 Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan 是通過將抗Trop-2 抗體和細(xì)胞毒素SN-38（7- 乙基-10- 羥基喜樹堿）偶聯(lián)而發(fā)揮抗腫瘤活性。Trop-2 是一種跨膜蛋白，其胞外結(jié)構(gòu)域在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，特別是三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中，是ADCs 的理想靶點(diǎn)。一項(xiàng)單臂、多中心的II 期臨床試驗(yàn)對(duì)Sacituzumab govitecan 治療復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估[23]。結(jié)果顯示，Sacituzumab govitecan 治療的ORR 為30%，其中2 名為完全緩解、19 名為部分緩解，中位PFS 為6 個(gè)月，中位OS 為16.6 個(gè)月。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測，88% 的患者Trop-2 表達(dá)呈中度至強(qiáng)陽性。≥3 級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(39%)、白細(xì)胞減少(16%)、貧血(14%) 和腹瀉(13%)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為7%。試驗(yàn)結(jié)果表明Sacituzumab govitecan 對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效及耐受性良好。目前，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放的III 期臨床試驗(yàn)（NCT02574455）正在進(jìn)行。研究對(duì)象為難治性/轉(zhuǎn)移性TNBC 患者或至少接受2 次化療后復(fù)發(fā)的患者。試驗(yàn)組選擇sacituzumab govitecan 治療，對(duì)照組方案則為醫(yī)生選擇的化療藥物(卡培他濱、艾日布林、吉西他濱和長春瑞濱)。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)為OS、ORR 等指標(biāo)。

3.2 SGN-LIV1A（Ladiratuzumab Vedotin）

SGN-LIV1A 是由靶向LIV1 的單克隆抗體及微管抑制劑MMAE 組成的ADC。LIV1 是一種具有鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和金屬蛋白酶活性的跨膜蛋白，90%以上的乳腺腫瘤中高表達(dá)，但在正常組織中表達(dá)有限[24]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)開放、劑量遞增的I 期臨床研究（NCT01969643），以評(píng)估SGN-LIV1A 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。該研究的干預(yù)措施為SGN-LIV1A 單獨(dú)使用或與曲妥珠單抗聯(lián)合使用。主要研究終點(diǎn)為不良事件發(fā)生率，次要研究終點(diǎn)為SGN-LIV1A 及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度、ORR 等指標(biāo)。目前，該藥正在多項(xiàng)臨床研究，將在未來兩年公布研究結(jié)果。

3.3 Glembatumumab vedotin

糖蛋白NMB (gpNMB) 是一種新型的跨膜蛋白，在40% 至60% 的乳腺癌中過表達(dá)，其主要位于腫瘤細(xì)胞膜上，是ADCs的潛在靶點(diǎn)[25]。Glembatumumab vedotin 是由單克隆抗體glembatumumab 與auristatin 類似物(vedotin) 連接而成的ADC。在小鼠模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，抗腫瘤療效與GPNMB 的表達(dá)密切相關(guān)。一項(xiàng)I/II 期臨床研究共納入42 名既往至少使用過兩種化療方案[26]，包括紫杉烷、蒽環(huán)類和卡培他濱的晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。試驗(yàn)結(jié)果表明，所有患者的PFS 為9.1 周， 其中TNBC為17.9 周，gpNMB 陽性腫瘤患者為18 周。因此，glembatumumab vedotin 具有可接受的安全性，還需進(jìn)一步研究證實(shí)其療效。最近一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)比較了glembatumumabvedotin 與卡培他濱治療gpNMB 陽性的進(jìn)展期TNBC 的療效，試驗(yàn)結(jié)果表明與卡培他濱相比，glembatumumabvedotin 沒有明顯的優(yōu)勢(shì)[27]。因此，glembatumumab vedotin 不再進(jìn)行大量的研究。

4 小結(jié)與展望

ADC 藥物結(jié)合了單克隆抗體的靶向性和細(xì)胞毒藥物的毒性，是化療和靶向治療后的重大改變。T-DM1 在乳腺癌治療中的初步成功加速了這一領(lǐng)域的發(fā)展，目前有60 多個(gè)新的ADC 藥物正在開發(fā)中。盡管如此，目前ADC 藥物的發(fā)展仍面臨巨大的困難及挑戰(zhàn)——藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、給藥的靶向性、毒副反應(yīng)等問題，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。特別是當(dāng)?shù)陀陬A(yù)期的療效與高于預(yù)期的毒性相平衡時(shí)，也是一個(gè)值得關(guān)注的問題。這給我們?cè)O(shè)計(jì)新一代ADC 藥物留下了發(fā)展的空間?？傊?，ADC 藥物為改善乳腺癌患者預(yù)后提供了新機(jī)會(huì)，未來，通過不斷優(yōu)化藥物分子的設(shè)計(jì)及靶點(diǎn)的選擇，為乳腺癌的治療提供更優(yōu)的方案。