早期非小細(xì)胞肺癌立體定向放射治療與手術(shù)治療療效差異

于紅芳，郁志龍

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

目前肺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，由于影像學(xué)的發(fā)展、生活環(huán)境的改變等因素，其發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]；其主要的治療方法為手術(shù)切除、放射治療、化療三種治療方式，但不能手術(shù)的患者，SBRT 成為選擇。SBRT 能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)放療，能夠使靶區(qū)高劑量，周圍正常組織劑量明顯下降，對周圍正常組織保護(hù)效果好，并有逐漸代替手術(shù)治療的趨勢。Haasbeek 等人[2]表明，對于接受放射治療的患者，荷蘭2001 至2009 年的OS 從16 個月提高至24 個月。目前早期肺癌患者的SBRT 利用率急劇上升，大規(guī)模的國家數(shù)據(jù)庫調(diào)查結(jié)果顯示：早期非小細(xì)胞肺癌使用SBRT 治療較前增加33 倍[3]。

1 早期肺癌立體定向放射治療展

1.1 早期肺癌立體定向放射治療

現(xiàn)國內(nèi)外很多研究表明SBRT 在治療早期肺癌取得良好的療效，可達(dá)到與手術(shù)相似的療效。并且具有局部控制率高、毒副作用小、生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。

郁志龍[4]等對62 例沒有接受過手術(shù)和化療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者行立體定向伽馬刀放射治療并觀察近期療效；其中T1-2N0M0 29 例，T1-2NIMO 33 例，采用50%-70% 等劑量線包繞計劃靶區(qū)，單次劑量為：4-5Gy/F，共計10-12F，腫瘤邊緣總劑量達(dá)40-60Gy.結(jié)果：治療結(jié)束總有效率為：90%；治療結(jié)束1 年局部控制率為98%，總生存率為100%；2 年的局部控制率為89%，總生存率為92%.發(fā)生Ⅰ級放射性肺炎6 例，Ⅱ級7 例.Eva M.Bongers[5]等入組500 名患者（共530 個腫瘤）進(jìn)行SABR，結(jié)果：中位隨訪33 個月，3 年總生存率和局部控制率分別為53.1%和90.4%.張淑蓮[6]等對52 例早期非小細(xì)胞肺癌行SBRT 治療，劑量為：4.5-6Gy/次，每天1 次，5 次/周；以50%-70%等劑量線作為處方劑量線包繞90%PTV；總劑量為：48-56Gy；結(jié)果：治療結(jié)束后6 個月完全緩解率為80.8%，部分緩解率為：17.3%，總有效率為：98.1%；1年、2 年、3 年總生存率為：96.0%、92.3%、82.7%；1 年、2 年、3 年局部控制率為：100%、96.1%、94.2%。胡曉楠[7]等入組50 例周圍型肺癌作為研究對象，其中IA 期患者30 例，IB 期患者20 例，SBRT總計量為60Gy/8F，95%以上計劃靶區(qū)滿足處方計量，90%等劑量線覆蓋靶區(qū)，隨訪時間為3-32 個月，中位數(shù)為32 的月，結(jié)果：局部控制率為92%，1 年生存率為86%，2 年生存率為74%，其中5 例發(fā)生III 級晚期不良反應(yīng)，無III 級以上不良反應(yīng)。其研究結(jié)果表，SBRT 可作為早期NSCLC 治療方案，可以提高局部控制率和生存率，并且具有毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。

以上研究表明SBRT 對早期NSCLC 的局部控制率高達(dá)86%-98%，可以明顯提高局部控制率和生存率，延長患者壽命，成為治療早期NSCLC 的重要選擇。

2 早期肺癌立體定向放射治療與手術(shù)

2.1 電視輔助胸腔鏡手術(shù)vs SBRT

電視輔助胸腔鏡手術(shù)是近年發(fā)展起來的微創(chuàng)手術(shù)，具有損傷小，副反應(yīng)少等特點(diǎn)，并廣泛應(yīng)用于臨床。

李放[8]等人進(jìn)行了一項前瞻性研究，入組早期NSCLC 患者174 例，隨機(jī)分為SBRT 組和電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)各87 例，術(shù)后隨訪5 年，統(tǒng)計兩組的無病生存率和總生存率。結(jié)果：術(shù)后隨訪1、3、5 年，VATS 無病生存率為：92.0%、80.5%、70.1%；SBRT 組無病生存率為：88.5%、77.0%、66.7%；兩組無病生存率比較無統(tǒng)計學(xué)意義；VATS 總生存率為：94.3%、86.2%、78.2%；SBRT 總生存率為：92.0%、81.6%、71.3%；兩組總生存率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。表明VATS 和SBRT 治療早期NSCLC 的臨床療效相當(dāng)，SBRT 術(shù)后的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量高于手術(shù)治療者，SBRT 有代替手術(shù)治療的趨勢。王建東[9]等進(jìn)行一項薈萃分析：結(jié)果顯示：在校正中位年齡和手術(shù)程度后；SBRT pk VATS 1 年、2 年、3 年、5 年總生存率（98% vs 94%、95% vs 92% 、87% vs 84% 、83% vs 71%）；SBRT vs VATS 1 年、2 年、3 年、5 年無病生存率為（88% vs 97%、81% vs 94 %、74% vs 85%、63% vs 71%）兩種治療方法的總生存率和無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ma[10]等進(jìn)行薈萃分析，比較兩者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS），在調(diào)整患者年齡，患者數(shù)量等條件后，結(jié)果顯示：3436 名患者行VATS 治療，4437 名患者行SBRT治療，VATS 的中位年齡和中位隨訪時間分別為：64 歲、42 個月；SBRT 的中位年齡和中位隨訪時間分別為：72 歲、29.4 個月；VATS vs SBRT1 年、2 年、3 年、5 年的總生存率為：（94% vs 96%、89% vs 94%、84% vs 89%、69% vs 82）VATS vs SBRT1 年、2 年、3 年、5 年的無病生存期為（97% vs 86%、93% vs 80% 87% vs 73%、77% vs 58）；結(jié)果表明總生存率及無病生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，不能說明VATS 的療效好于SBRT.

以上研究表明對于早期NSCLC，SBRT 和電視輔助胸腔鏡手術(shù)在總生存和無病生存率上無差異，可以達(dá)到與電視輔助胸腔鏡手術(shù)相似的效果，并且SBRT 對患者的損傷小，毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)，更容易被患者所接受。

2.2 肺葉切除vs SBRT

手術(shù)是目前早期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但隨著放療技術(shù)的提高，對手術(shù)發(fā)起了挑戰(zhàn)。

Siwei Wang[11]等進(jìn)行一項薈萃分析，結(jié)果顯示：SABR 與肺葉切除在1 年總生存期和無復(fù)發(fā)生存期無差異，3 年、5 年總生存期和無復(fù)發(fā)生存期有差異，肺葉切除為Ⅰ期NSCLC 提供了長期生存。Chang[12]等人進(jìn)行一項研究：58 名患者被納入并隨機(jī)分配（31 名SABR 和27 名手術(shù)）。 SABR 組的中位隨訪時間為40.2 個月，手術(shù)組為35.4 個月。 SBRT 組3 年時總生存率為95%，而手術(shù)組為79%，總生存率有統(tǒng)計學(xué)差異，SBRT 組有更長的生存期；SBRT 組3 年無復(fù)發(fā)生存率為86%，手術(shù)組為80%，無復(fù)發(fā)生存率無統(tǒng)計學(xué)差異。Zheng[13]等人進(jìn)行了一項薈萃分析，結(jié)果表明：在校正年齡等條件后，SBRT 和手術(shù)組的生存率無差異，并且SBRT治療后的患者有較好的生活質(zhì)量。Palma D[14]等入組120 例I 期NSCLC 患者，隨機(jī)分為2 組，60 例行手術(shù)治療，60 例行SBRT 治療，中位隨訪43 個月，結(jié)果：在治療結(jié)束30 天內(nèi)死亡率手術(shù)組和SBRT 組分別為8.3%和1.7%；手術(shù)組1 年和3 年的總生存率分別為75%和60%；SBRT 組1 年和3 年的總生存率為：87%和42%，（P=0.22），兩種治療方法無統(tǒng)計學(xué)差異，尚不能認(rèn)為手術(shù)組優(yōu)于SBRT 組。

無論是與肺葉切除還是電視輔助胸腔鏡手術(shù)相比，經(jīng)SBRT治療后的早期NSCLC 患者的生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，SBRT 具有損傷小，患者生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)，有望成為治療早期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法；但隨訪時間較短、樣本量少，而且都是回顧性分析，還需大量臨床隨機(jī)試驗、多中心大樣本前瞻性試驗來支持這一結(jié)果，指導(dǎo)臨床治療。

3 立體定向放療副反應(yīng)

手術(shù)常見的副反應(yīng)為：肺部感染、呼吸衰竭、漏氣、死亡等，SBRT 常見的不良反應(yīng)包括：放射性肺炎(RP)、骨髓抑制、大咯血、放射性食管炎、臂叢神經(jīng)損傷、肋骨骨折、胸壁疼痛(CWP)和皮膚的不良反應(yīng)等。

Stokes 等[15]研究傾向評分匹配后，SBRT 和手術(shù)的30 天和90 天死亡率為0.79%vs2.41%，2.82%vs4.23%?？紤]手術(shù)死亡風(fēng)險大，在選擇治療方案時，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，全面評估患者身體情況。

SBRT 最常見的不良反應(yīng)是放射性肺炎，也是限制放療劑量的主要因素[16]；大多數(shù)RP 為1 或2 級，無癥狀或輕微可控，很少發(fā)生III 級以上的RP。在大型回顧性研究中，≥2 級RP 的發(fā)生率不超過8%[17]；只有在先前存在特發(fā)性肺纖維化的患者中嚴(yán)重RP 發(fā)生率才明顯升高[28]。楊遠(yuǎn)游[19]等研究表明：單因素分析顯示PTV 等效生物生物劑量、吸煙史、化療史是發(fā)生放射行肺炎的危險因素。Matsuo 等[20]研究顯示：發(fā)生2 級以上放射性肺炎的機(jī)率為20.3%，肺V25 和PTV 為放射性肺炎的重要預(yù)測指標(biāo)，當(dāng)PTV ≥37.5mL，肺V25 ≥4.2% 時，發(fā)生2 級以上放射性肺炎的風(fēng)險高達(dá)50%。Mou[21]等人研究結(jié)果顯示：早期中央型非小細(xì)胞肺癌，發(fā)生III 級以上RP 的風(fēng)險為14%。

鑒于RP 發(fā)生的危險因素，在應(yīng)用SBRT 治療早期NSCLC 時，應(yīng)高度重視RP 的發(fā)生；雖然早期中央型NSCLC 可以采用SBRT治療，但應(yīng)盡量減少照射肺組織的體積，必要時給予激素治療，預(yù)防或減少RP 的發(fā)生。改善患者的生活質(zhì)量。

肋骨骨折和胸壁疼痛(CWP)：SBRT 對治療早期NSCLC 是安全有效的，但對于周圍型、靠近胸壁的病灶，常見的副反應(yīng)為胸壁疼痛，甚至可發(fā)生肋骨骨折。Eva M.Bongers[5]等研究表明約有11.4% 名患者發(fā)生了CWP，其中發(fā)生3 級CWP 的患者約占2%；約1.6%的患者發(fā)生了肋骨骨折；多因素分析顯示，3 級CWP和肋骨骨折與較腫瘤體積較大和胸壁受照射劑量有關(guān)。Atsushi Nambu[22]等研究表明入組177 例患者（155 例靶區(qū)接近胸壁），行SBRT 后，41 例患者（23.2%）發(fā)現(xiàn)肋骨骨折。平均21.2 個月出現(xiàn)肋骨骨折（范圍4 ～ 58 個月）。177 名患者中有18 名（10.2%）出現(xiàn)胸壁疼痛，沒有3 級表現(xiàn)或更多不良反應(yīng)。

考慮肋骨骨折和胸壁疼痛大發(fā)生率較高，在治療過程中，應(yīng)增加照射次數(shù)，同時減少單次照射計量，可明顯降低胸壁疼痛及肋骨骨折的發(fā)生率，并不影響局部控制率。

SBRT 治療的不良反應(yīng)還包括骨髓抑制，大多為I-II 度，對癥處理，能達(dá)到良好效果；大咯血多見于中心型肺癌，病灶臨近大血管。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，SBRT 在早期非小細(xì)胞肺癌中的治療地位明顯提升。SBRT 對治療NSCLC 取得了非?？捎^的療效，并且毒副反應(yīng)小，患者生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)；大量研究表明，有望成為早期非小細(xì)胞肺癌代替手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。不過大多都是回顧性分析，證據(jù)不夠充分，還需要大量的III 期臨床隨機(jī)對照研究的證據(jù)來支持這一結(jié)論，同時還需要不斷提高和改進(jìn)SBRT 治療技術(shù)水平，從而能更好的指導(dǎo)臨床工作。