不孕癥的免疫相關(guān)問題研究進(jìn)展

黃文，李玲，盛正和

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧；2.柳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣西 柳州）

0 引言

我國對(duì)不孕癥的定義是指育齡期女性和具有正常的生殖能力的配偶同居至少2 年（美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)2013 年標(biāo)準(zhǔn)定義為1 年[1]），有著正常性生活且無避孕措施條件下仍然無法受孕。隨著環(huán)境惡化、不良生活習(xí)慣、性疾病泛濫等不良因素的增多，不孕癥的發(fā)病率明顯升高。由于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的差異以及采用不孕癥定義標(biāo)準(zhǔn)的不同，各地調(diào)查數(shù)據(jù)得到不孕癥的發(fā)病率結(jié)果有所差異，但值得肯定的是，在我國其發(fā)病率已然從20 世紀(jì)80 年代末的2%～5%[2]上升到近年來的10%以上，目前仍有上升趨勢(shì)。不孕癥病因較為復(fù)雜，除輸卵管因素、排卵因素、子宮因素等原因外，免疫因素也是其重要病因，約占10%[3]。還有部分不明原因的不孕癥，雖然其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但很多證據(jù)都支持與免疫因素相關(guān)[4]。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)女性不孕癥的免疫相關(guān)問題研究進(jìn)展報(bào)告如下。

1 母胎免疫與不孕

妊娠其實(shí)是一種半同種異體移植過程，為保證來自父系的半同種組織在母體中不被攻擊，母胎免疫耐受機(jī)制起著關(guān)鍵的作用[5]。母胎界面是母體與胎兒直接接觸的界面，作為免疫耐受的關(guān)鍵部位[6]，其中的蛻膜免疫細(xì)胞（主要包括自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，任何因素造成母胎界面免疫微環(huán)境紊亂，都可能導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)或T 細(xì)胞功能減弱，致使免疫耐受失敗，造成不孕、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[7]。

2 血栓前狀態(tài)與不孕

血栓前狀態(tài)(prethrombotic state， PTS) 是指多種因素作用下，機(jī)體的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程。其中抗磷脂抗體被認(rèn)為是誘發(fā)獲得性PTS 的主要原因，與其結(jié)合磷脂結(jié)合蛋白引起抗凝因子和凝血因子功能紊亂異常有關(guān)[8]，但其易栓機(jī)制在分子水平上仍有待進(jìn)一步研究[9]。

目前認(rèn)為，PTS 是血栓形成前機(jī)體所處的一種高凝狀態(tài)，其引起不孕癥的原因，是誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜組織形成微小血栓，血液供應(yīng)減少導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性紊亂[10]，影響精子通過和受精卵的著床。而判定母體是否處于PTS，除對(duì)凝血功能（包括D-二聚體）指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)外，血清同型半胱氨酸（HCY）也是一項(xiàng)重要的指標(biāo)[11]。

3 不孕癥的免疫因素分類

女性不孕癥的免疫因素可分為同種免疫型和自身免疫型，同種免疫型主要與母胎免疫耐受機(jī)制失常有關(guān)，而自身免疫型則與母體自身抗體有關(guān)，是免疫性不孕癥中常見的類型，其自身抗體可分為兩類[12]，即組織非特異性自身抗體和組織特異性自身抗體，前者有抗磷脂抗體、抗核抗體等，后者有抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體、抗甲狀腺抗體等，這些抗體主要通過干擾受精和著床過程而影響受孕。

3.1 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody， APLA) 是一組與血栓形成有關(guān)的自身抗體，其主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑和抗β2-糖蛋白I 抗體等[13]。APLA 不僅出現(xiàn)在自身免疫性疾病中，也出現(xiàn)在感染性疾病、代謝性疾病、腫瘤及原發(fā)性高血壓等疾病中[14,15]，甚至還與一些藥物的濫用有關(guān)，Ulcova-Gallova Z 等[16]研究指出，長期使用激素避孕可能是不孕女性APLA 水平升高的原因。

目前為止，APLA 在生殖領(lǐng)域的研究多聚焦在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方面，在女性不孕癥中的研究相對(duì)較少。APLA 導(dǎo)致女性不孕癥的機(jī)制可以從兩個(gè)方面闡述，目前主要觀點(diǎn)認(rèn)為，APLA 誘發(fā)機(jī)體處于PTS，影響子宮內(nèi)膜的容受性，從而導(dǎo)致著床失敗，也有研究[17]認(rèn)為這種著床失敗可能與APLA 在著床早期干擾子宮蛻膜化有關(guān)。另一種觀點(diǎn)[17,18]則表示，APLA 與磷脂結(jié)合蛋白相結(jié)合的特性，可能會(huì)造成卵巢儲(chǔ)備減少、破壞卵母細(xì)胞的發(fā)育，進(jìn)而影響卵子的形成，導(dǎo)致女性不孕。

3.2 抗精子抗體

抗精子抗體(anti-sperm antibody， AsAb)陽性是女性免疫性不孕癥中較常見的類型，當(dāng)AsAb 在女性的生殖道上與精子表面抗原結(jié)合后，精子發(fā)生凝集、制動(dòng)[19]，此時(shí)的精子活力減弱，加之宮頸粘液屏障的作用，很大程度上降低了精子的生存率，阻礙其與卵子結(jié)合。誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生AsAb 的原因是多方面的，各種因素所致女性局部生殖道的損傷就是其中一大主因，章艷燕等[20]用回顧性分析的方法證實(shí)了AsAb 陽性表達(dá)與人工流產(chǎn)有關(guān)。還有數(shù)據(jù)[21]表明，在不使用避孕措施的情況下，反復(fù)更換性伴侶的女性中AsAb 的陽性率明顯高于正常水平。此外，感染因素通過影響機(jī)體免疫功能也可導(dǎo)致女性不孕。女性常見的生殖道感染中沙眼衣原體、支原體、淋球菌等病原體，不僅直接對(duì)生殖器官造成損害（尤其是輸卵管炎癥[22]），還破壞生殖道的生理屏障，誘發(fā)機(jī)體免疫功能損傷，產(chǎn)生AsAb 等多種抗體導(dǎo)致女性不孕[19]。近年來臨床上還報(bào)道，AsAb 的陽性表達(dá)與幽門螺桿菌（HP）感染相關(guān)，具體機(jī)制可能是Hp 的鞭毛蛋白與精子之間具有抗原同源性，形成了免疫交叉反應(yīng)[23]。

3.3 抗卵巢抗體

臨床上，促排卵藥物的使用、感染以及創(chuàng)傷等因素可能與(antiovarian antibodies， AoAb)的產(chǎn)生有關(guān)[24]。卵巢組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括卵巢顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞、黃體細(xì)胞等，所以AoAb 的表達(dá)可從多方面影響卵巢的功能，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良、卵泡閉鎖加快，甚至不排卵。也有證據(jù)[25]表明，卵巢早衰作為女性不孕癥的常見原因，可能是由AoAb 介導(dǎo)的自身免疫攻擊導(dǎo)致卵巢損害的結(jié)果。

3.4 抗子宮內(nèi)膜抗體

大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，抗子宮內(nèi)膜抗體(endometrium antibody，EmAb) 的產(chǎn)生與人工流產(chǎn)術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)造成的創(chuàng)傷及術(shù)后繼發(fā)的感染，免疫內(nèi)環(huán)境失衡有關(guān)[26]。EmAb 結(jié)合子宮內(nèi)膜抗原形成特異性結(jié)合反應(yīng)，造成內(nèi)膜損傷及功能異常，阻礙受精卵著床，導(dǎo)致不孕。還有觀點(diǎn)[20]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生是EmAb 的過度表達(dá)的結(jié)果，這可能成為EmAb 導(dǎo)致女性不孕的另一個(gè)因素。

3.5 抗甲狀腺抗體

抗甲狀腺抗體(anti-thyroid antibodies， ATA) 主要有抗甲狀腺球蛋白抗體 (TGAb) 和抗甲狀腺過氧化物酶抗體 ( TPOAb) 兩種，ATA 陽性容易誘發(fā)甲狀腺功能異常，反饋性引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素分泌紊亂，造成垂體-性腺軸的不穩(wěn)定[27]，影響性激素分泌水平及性腺功能，導(dǎo)致女性不孕風(fēng)險(xiǎn)增加。目前單純性ATA 陽性導(dǎo)致不孕癥的機(jī)制尚不明了，但多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明即使在甲狀腺功能正常的情況下，ATA 的陽性表達(dá)，可能是導(dǎo)致不孕癥的原因[4][28]。

4 現(xiàn)代西醫(yī)治療

4.1 避免抗原接觸

男性精液含有精子和精漿等其他成分，其中的抗原物質(zhì)能使女性生殖道敏感，導(dǎo)致局部或全身免疫反應(yīng)[29]。臨床上使用避孕套性交或利用現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)（精子處理、體外受精等），可很大程度上避免了精液中抗原物質(zhì)與女性免疫活性細(xì)胞接觸，使抗體水平下降甚至消失，保證受精和孕卵著床過程的順利進(jìn)行。

4.2 抗凝療法

對(duì)有血栓傾向的不孕女性可試驗(yàn)性進(jìn)行抗凝治療，臨床上主要是低分子肝素和小劑量阿司匹林的應(yīng)用，通過防止或減少子宮內(nèi)膜微血栓形成，增加血供，進(jìn)而改善內(nèi)膜容受性，提高受孕率。還有臨床現(xiàn)象表明[30]，應(yīng)用阿司匹林對(duì)不孕癥女性進(jìn)行抗凝治療的同時(shí)，其抗炎作用也有利于妊娠成功。除了抗凝治療外，對(duì)高HCY 血癥的不孕患者，很多證據(jù)支持將葉酸、維生素B12 常規(guī)應(yīng)用于治療中[31]。

4.3 免疫抑制療法

臨床上主要利用腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮抗炎、抑制免疫反應(yīng)的作用，以減輕體內(nèi)血清及生殖道分泌物中的抗體滴度，對(duì)于治療免疫性不孕癥確有療效，可以提高受孕率[32]。用法可分為低劑量持續(xù)療法、中劑量療法、大劑量間歇療法和局部療法四種，其中局部療法指是，對(duì)宮頸粘液中存在AsAb 的不孕女性，于陰道局部應(yīng)用氫化可的松制劑進(jìn)行治療[33]。

4.4 其他

由于受孕女性在用藥中的諸多禁忌，抗凝藥物、激素在治療不孕癥方面還存在爭(zhēng)議，其他治療如生物制劑、丙種球蛋白、抗腫瘤壞死因子α 抗體、脂肪乳等的應(yīng)用也缺乏科學(xué)規(guī)范的臨床指導(dǎo)。一般認(rèn)為，女性的卵子在出生時(shí)就已經(jīng)固定存在，而免疫因素可從多方面干擾卵子的生成，隨著人造卵子研究的推進(jìn)，利用干細(xì)胞培育新的卵子有望應(yīng)用于臨床不孕癥的治療。此外，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）作為T 細(xì)胞的一個(gè)亞群，在調(diào)節(jié)免疫耐受中起主導(dǎo)作用，通過調(diào)節(jié)Tregs 增強(qiáng)母體免疫耐受，可作為免疫性不孕癥治療的新靶點(diǎn)[34]。

5 傳統(tǒng)中藥治療

免疫因素導(dǎo)致的女性不孕屬中醫(yī)“不孕癥”的范疇，經(jīng)過臨床實(shí)踐總結(jié)，中醫(yī)治療不孕癥多主張從補(bǔ)腎與活血兩方面論治[35,36]，通過辯證配合疏肝健脾、清熱祛濕等治法，結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)治療，可明顯促進(jìn)抗生殖抗體轉(zhuǎn)陰，提高受孕機(jī)率。

6 展望

隨著不孕癥發(fā)病率的上升，其對(duì)患者家庭、婚姻及自身心理健康造成的影響逐漸被重視，已然成為一個(gè)社會(huì)性的醫(yī)學(xué)問題。不孕癥的免疫發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療上免疫抑制劑、激素、阿司匹林等藥物的使用，對(duì)胎兒生長發(fā)育有一定影響，甚至還有致畸的風(fēng)險(xiǎn)，因而更加安全有效的免疫療法有待實(shí)現(xiàn)并運(yùn)用于臨床。另外，大量臨床研究[37]表明，中藥可調(diào)節(jié)人體激素水平和免疫系統(tǒng)，治療免疫性不孕方面療效肯定，但在分子機(jī)制上還缺乏有力的證據(jù)，需要結(jié)合現(xiàn)代科技手段進(jìn)一步探尋。