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    復(fù)方蒲公英顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

    2020-12-25 00:47:02張玉愛郭智強(qiáng)廖太祥陳圓黎莉萍南昌市博澤康醫(yī)藥科技有限公司南昌330029
    關(guān)鍵詞:小檗蒲公英藥材

    ★ 張玉愛 郭智強(qiáng) 廖太祥 陳圓 黎莉萍(南昌市博澤康醫(yī)藥科技有限公司 南昌 330029)

    復(fù)方蒲公英顆粒是由蒲公英、黃連、薏苡仁、茵陳等十二味中藥材制成的復(fù)方制劑,具有清泄肺胃積熱、解毒散結(jié)等功效。適用于濕熱毒蘊(yùn)結(jié)所致的痤瘡,脂溢性皮炎,玫瑰痤瘡,酒渣鼻,毛囊炎等病癥。原中藥處方?jīng)]有固定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),很難對藥品質(zhì)量進(jìn)行控制,為了保障在臨床中應(yīng)用的安全,因此有必要進(jìn)行相關(guān)的醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[1-2]。

    本文對該處方藥物進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,試驗(yàn)采用TLC法對處方中的蒲公英、黃連和薏苡仁進(jìn)行了定性鑒別,并以鹽酸小檗堿為定量指標(biāo),研究了HPLC測定該成分的方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察,最終建立起復(fù)方蒲公英顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),保證臨床用藥的安全、有效和穩(wěn)定。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 KQ2200DB型超聲波清洗機(jī)(昆山超聲波儀器有限公司);ZF-2型紫外儀(上海安亭電子儀器廠);BS25S型電子天平(奧豪斯儀器有限公司);APS-80-10D型高效液相色譜儀(德國沃特斯);硅膠G板(青島海洋化工廠)。

    1.2 材料 鹽酸小檗堿對照品(批號:110713-200208,中國藥品生物制品檢定研究院);蒲公英對照藥材(批號:121195-201503,中國藥品生物制品檢定研究院);薏苡仁對照藥材(批號:121254-201504,中國藥品生物制品檢定研究院);乙腈為色譜純;水為超純水(自制);其它化學(xué)試劑均為分析純。復(fù)方蒲公英顆粒供試品三批(170504、170505、170506)及陰性樣品均由本公司制劑室自制。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 薄層色譜法

    2.1.1 黃連的鑒別 黃連中的主要化學(xué)成分為鹽酸小檗堿[3],故以鹽酸小檗堿進(jìn)行定性鑒別。①供試品溶液:取本品10 g,研細(xì),加乙醇30 mL,超聲處理30 min,濾過,濾液蒸干,殘?jiān)蛹状? mL使溶解,作為供試品溶液。②對照品溶液:再取鹽酸小檗堿對照品,加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的對照品溶液。③黃連陰性對照品溶液:再取缺黃連藥材的復(fù)方蒲公英顆粒內(nèi)容物10 g,按供試品溶液制備的方法制成陰性對照品溶液。④檢查方法:照薄層色譜法(中國藥典2015年版四部通則0502)試驗(yàn)[4],吸取供試品溶液5 μL、陰性對照品溶液5 μL、對照品溶液2 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外燈(365 nm)下檢視。⑤結(jié)果:供試品溶液色譜中,在與對照品溶液色譜相應(yīng)的位置上顯相同的黃色熒光斑點(diǎn);陰性對照色譜中,無上述斑點(diǎn)檢出。說明本法專屬性強(qiáng),可以作為黃連的鑒別。

    圖1 黃連薄層鑒別圖譜

    2.1.2 蒲公英的鑒別[5]①供試品溶液:取本品10 g,研細(xì),加乙醇30 mL,超聲處理20 min,濾過,濾液蒸干,殘?jiān)尤燃淄? mL使溶解,作為供試品溶液。②對照藥材溶液:另取蒲公英對照藥材1 g,加甲醇20 mL,同法制得對照藥材溶液。③蒲公英陰性對照品溶液:再取缺蒲公英藥材的復(fù)方蒲公英顆粒內(nèi)容物10 g,按供試品溶液制備的方法制成陰性對照品溶液。④檢查方法:照薄層色譜法(中國藥典2015年版四部通則0502)試驗(yàn)[4],吸取供試品溶液、陰性對照品溶液與對照藥材溶液各10~15 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以三氯甲烷為展開劑,展開,取出,晾干,噴以10 %硫酸乙醇溶液,加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。⑤結(jié)果:供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的斑點(diǎn);陰性對照色譜中,無上述斑點(diǎn)檢出。說明本法專屬性強(qiáng),可以作為蒲公英的鑒別。如圖2所示。

    圖2 蒲公英薄層鑒別圖譜

    2.1.3 薏苡仁的鑒別[6]①供試品溶液:取本品10 g,研細(xì),加石油醚(60~90 ℃)20 mL,超聲處理30 min,濾過,濾液蒸干,殘?jiān)邮兔? mL使溶解,作為供試品溶液。②對照藥材溶液:另取薏苡仁對照藥材1 g,同法制得對照藥材溶液。③薏苡仁陰性對照品溶液:再取缺薏苡仁藥材的復(fù)方蒲公英顆粒內(nèi)容物10 g,按供試品溶液制備的方法制成陰性對照品溶液。④檢查方法:照薄層色譜法(通則0502)試驗(yàn)[4],吸取供試品溶液、陰性對照品溶液與對照藥材溶液各5~10 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以石油醚-乙酸乙酯-醋酸(10∶3∶0.1)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外燈(365 nm)下檢視。⑤結(jié)果:供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的熒光斑點(diǎn);陰性對照色譜中,無上述斑點(diǎn)檢出。說明本法專屬性強(qiáng),可以作為薏苡仁的鑒別。

    圖3 薏苡仁薄層鑒別圖譜

    2.2 復(fù)方蒲公英顆粒檢查

    2.2.1 水分 按照《中國藥典》2015年版四部通則0832水分測定法測定,取同一批復(fù)方蒲公英顆粒,平行3份,測得平均含水量為4.32 %(小于8.0 %),符合要求。

    2.2.2 溶化性 按照《中國藥典》2015年版四部通則0104顆粒劑溶化性項(xiàng)下規(guī)定,取復(fù)方蒲公英顆粒10 g,加熱水200 mL,攪拌5 min,觀察到顆粒全部溶化,符合要求。

    2.2.3 粒度 按照《中國藥典》2015年版四部通則0982粒度和粒度分布測定法第二法雙篩分法測定,結(jié)果不能通過一號篩與能通過五號篩的顆??偤蜑?.0 g(不超過15 %)。

    2.2.4 裝量差異 按照《中國藥典》2015年版四部通則0104顆粒劑裝量差異項(xiàng)下規(guī)定(6.0 g以上,裝量差異限度為±5 %),復(fù)方蒲連顆粒三批樣品裝量差異檢測結(jié)果均在±5 %范圍內(nèi),符合藥典項(xiàng)下規(guī)定。

    2.2.5 微生物的檢查方法驗(yàn)證 根據(jù)實(shí)際檢驗(yàn)需求,從需氧菌總數(shù)計(jì)數(shù)法、霉菌和酵母菌總數(shù)計(jì)數(shù)法和控制菌檢查方法三個(gè)方面對復(fù)方蒲連顆粒微生物檢查方法進(jìn)行了詳細(xì)具體的驗(yàn)證,驗(yàn)證結(jié)果均符合要求,證明了復(fù)方蒲連顆粒微生物檢查方法是合理有效的,所獲得的檢驗(yàn)結(jié)果也是真實(shí)可靠的。

    2.3 鹽酸小檗堿的含量測定

    2.3.1 色譜條件[4]色譜條件:Diamonsil C18色譜柱(250mm×4.6mm,5μm);流動相為乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液(50∶50)(每100 mL中加十二烷基硫酸鈉0.4 g,再以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.0)為流動相;檢測波長為345 nm;進(jìn)樣量為20 μL。在此色譜條件下,供試品中的鹽酸小檗堿與其他成分有較好的分離度,陰性樣品對指標(biāo)成分含量測定無干擾。

    圖4 高效液相色譜圖

    2.3.2 對照品溶液的制備 取鹽酸小檗堿對照品適量,精密稱定,加甲醇制成每1 mL約含20 μg的溶液,即得。

    2.3.3 供試品溶液的制備 取裝量差異項(xiàng)下的本品,研細(xì),取約5 g,精密稱定,置具塞錐形瓶中,精密加入甲醇:鹽酸(100∶1)混合溶液20 mL,密塞,稱定重量,超聲處理30 min,放冷,再稱定重量,用上述混合溶液補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過(0.45 μm濾膜),取續(xù)濾液,即得。

    2.3.4 陰性對照溶液的制備 按處方比例,稱取缺少黃連的復(fù)方蒲公英顆粒的藥材,按照制備工藝配制,然后依照“2.3.3”項(xiàng)下的方法制備陰性對照溶液。

    2.3.5 線性關(guān)系考察 精密稱取鹽酸小檗堿對照品33.0 mg,置50 mL量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,制成0.66 mg/mL的對照品貯備液。精密量取對照品貯備液0.5、1、2、3、4、5、10 mL,置10 mL量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻。吸取上述溶液,分別進(jìn)樣20 μL,以測定濃度X(mg/mL)對峰面積Y進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y=4×107X-50 694,r=0.999 6(n=7),試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸小檗堿在0.003 42~0.068 40 mg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

    2.3.6 精密度試驗(yàn) 取鹽酸小檗堿對照品溶液(20 μg/mL)20 μL,連續(xù)進(jìn)樣6次,測定峰面積,結(jié)果對照品峰面積RSD=1.66 %,精密度良好。

    2.3.7 重復(fù)性試驗(yàn) 取本品同一批號樣品6份,按2.3.3項(xiàng)下方法操作,分別按上述色譜條件方法進(jìn)行測定鹽酸小檗堿,計(jì)算樣品含量,RSD為2.20 %(n=6),表明該含量測定方法有良好的重復(fù)性。

    2.3.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一批號樣品溶液(170504),室溫放置,在0、2、4、6、8、12、24 h分別精密吸取20 μL測定,按上述色譜條件測定結(jié)果峰面積的RSD為1.26 %。色譜峰面積在24 h內(nèi)基本無變化,說明穩(wěn)定性好。

    2.3.9 回收率試驗(yàn) 取已知含量的同一批號(170504)樣品6份,研碎,分別加入鹽酸小檗堿對照品溶液(0.142 0 mg/mL)1 mL,按上述2.3.3項(xiàng)下制備方法配制加樣回收供試液,按上述色譜條件測定,計(jì)算回收率,結(jié)果見表1。

    表1 鹽酸小檗堿回收率試驗(yàn)結(jié)果

    2.3.10 樣品含量測定 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μL,注入液相色譜儀,測定峰面積,按外標(biāo)法計(jì)算3批中試樣品(170504、170505、170506)含量。

    表2 三批樣品中鹽酸小檗堿含量測定結(jié)果

    3 討論

    3.1 專屬性 本試驗(yàn)對處方中的黃連、桑白皮、大黃、蒲公英、薏苡仁、茵陳等進(jìn)行了薄層鑒別條件摸索,發(fā)現(xiàn)桑白皮、大黃、茵陳等均有陰性干擾,因此確定了黃連、蒲公英和薏苡仁作為薄層鑒別方法,重現(xiàn)性好,結(jié)果可靠。同時(shí)參考中國藥典2015年版一部收載的黃連中鹽酸小檗堿含量測定方法,通過方法學(xué)驗(yàn)證,確定了本品的含量測定方法,方法簡便,穩(wěn)定,快捷,且所測3批樣品中鹽酸小檗堿的含量穩(wěn)定,方法可行。

    3.2 提取方法的選擇 對加水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)進(jìn)行了摸索及確定,進(jìn)行了三因素三水平正交實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,提取次數(shù)對提取工藝影響最大,其次是加水量,提取時(shí)間對提取工藝影響較小。從經(jīng)濟(jì)成本、實(shí)際生產(chǎn)考慮,確定本品提取最佳工藝條件為:加水量為8倍,提取時(shí)間為2 h,提取次數(shù)為2次。

    3.3 濃縮工藝考察 日常生產(chǎn)過程中,我們考察濾液濃縮的相對密度對制劑成型工藝的影響,通過將制粒過程及顆粒的性狀作為參考指標(biāo),根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)濾液濃縮的相對密度為1.35最適宜,考慮到實(shí)際生產(chǎn)的可操作性,將濾液濃縮的相對密度定為1.32~1.35(60 ℃)的稠膏。

    3.4 制劑工藝的選擇 日常生產(chǎn)過程中,中藥顆粒劑一般采用蔗糖作為矯味劑,糊精、淀粉作為粘合劑,我們分別對其進(jìn)行了考察,并以溶化性作為參考依據(jù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)蔗糖加糊精,溶化完全,無分層現(xiàn)象;蔗糖加淀粉,溶化性不好,出現(xiàn)少量分層現(xiàn)象。故根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,采用蔗糖、糊精作為制劑成型輔料。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,加入蔗糖與糊精比例為2∶3,軟材適中,顆粒均勻。由于實(shí)際生產(chǎn)過程中藥材批次不同,出膏率不一樣,可進(jìn)行適當(dāng)微調(diào)。

    3.5 干燥工藝的選擇 日常生產(chǎn)過程中,我們考察干燥工藝對制劑成型工藝的影響,通過將不同干燥溫度與干燥時(shí)間來測定水分作為參考指標(biāo),實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,均符合2015年版《中國藥典》規(guī)定(8.0 %<水分),根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況,將干燥溫度定為60~80 ℃,干燥時(shí)間定為2~4 h,考慮到生產(chǎn)批量不同,可適當(dāng)微調(diào)。

    3.6 檢測波長的選擇 采用二極管陣列檢測器對鹽酸小檗堿對照品色譜峰進(jìn)行光譜掃描,結(jié)果鹽酸小檗堿在345 nm波長處有最大吸收,由于345 nm雜峰對目標(biāo)峰干擾少且穩(wěn)定,故選擇345 nm作為檢測波長。

    3.7 色譜條件的優(yōu)化 本實(shí)驗(yàn)通過摸索乙腈-0.05 mol/L磷酸水溶液、甲醇-0.05 mol/L磷酸水溶液按一定比例混合作為流動相,考察其分離度,結(jié)果以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液(50∶50)(每100 mL中加十二烷基硫酸鈉0.4 g,再以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.0)為流動相;檢測波長為345 nm,Diamonsil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)的色譜條件下供試品中鹽酸小檗堿與其他共存組分峰能達(dá)到良好的分離。

    本實(shí)驗(yàn)建立了復(fù)方蒲公英顆粒中鹽酸小檗堿的HPLC含量測定方法。結(jié)果表明,所建立的方法操作簡便、結(jié)果可靠、重復(fù)性好。

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