免疫炎癥反應(yīng)在心力衰竭心肌纖維化中的研究進(jìn)展①

陳紀(jì)燁 馬度芳 王永成 周國(guó)鋒 張永健 李 曉

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250011)

心力衰竭是指由于各種器質(zhì)性或功能性的心臟疾病導(dǎo)致心室充盈或者射血功能受損的一種疾病，是多種心血管疾病進(jìn)展的終末階段，具有較高的發(fā)病率和死亡率，日益成為危及人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。心肌纖維化是心力衰竭的主要病理改變，是心室重構(gòu)的主要原因，可導(dǎo)致心肌順應(yīng)性降低、心臟舒縮功能受損，長(zhǎng)期的容積或壓力過(guò)負(fù)荷最終可引起心力衰竭[2]。有研究顯示，改善心肌纖維化可以延緩心力衰竭進(jìn)程、改善心功能，已經(jīng)成為治療心力衰竭的新靶標(biāo)[3]。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，免疫炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)調(diào)節(jié)異常的免疫炎癥反應(yīng)可能是改善心肌纖維化的新途徑[4,5]。炎癥是心肌纖維化的重要誘發(fā)因素，在多種心血管疾病中，炎癥反應(yīng)與心肌纖維化常常并存于同一病變部位。當(dāng)心臟急性或慢性損傷時(shí)，免疫系統(tǒng)激活，釋放多種炎癥因子，激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致膠原代謝異常，心肌細(xì)胞壞死、變性，從而引起心肌纖維化等病理變化。1990年Leslie等[6]首次提出炎癥細(xì)胞與左室纖維化密切相關(guān)，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在早期的急性炎癥期，CVB3感染的A/J小鼠出現(xiàn)低程度的心肌纖維化，但隨著炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大，出現(xiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在整個(gè)心肌組織以及病變損傷部位。 近些年，隨著研究的不斷深入，各種臨床和實(shí)驗(yàn)研究不斷有證據(jù)證明免疫炎癥反應(yīng)與心肌纖維化具有密切的關(guān)系。因此，心力衰竭的短期治療目標(biāo)是通過(guò)改善患者的臨床癥狀從而緩解病情，而長(zhǎng)期治療目標(biāo)則是通過(guò)逆轉(zhuǎn)由免疫炎癥反應(yīng)等多種不利因素導(dǎo)致的心肌纖維化等靶器官損傷，進(jìn)而改善心力衰竭患者的生存預(yù)后?，F(xiàn)已明確獲得性免疫系統(tǒng)和固有免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)參與心肌纖維化進(jìn)展，因此本文將對(duì)免疫炎癥對(duì)心肌纖維化的作用及其機(jī)制和最新研究進(jìn)展加以綜述，旨在從免疫學(xué)角度更好地理解炎癥過(guò)程，有助于早期改善心肌纖維化以預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。

1 獲得性免疫系統(tǒng)與心肌纖維化

獲得性免疫系統(tǒng)主要由T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)，T細(xì)胞表面存在多種重要的膜蛋白，參與T細(xì)胞的活化、增殖、分化及免疫效應(yīng)功能，如CD4 和CD8 分子。成熟B細(xì)胞主要存在于外周淋巴器官(如脾臟)內(nèi)，其表面膜分子主要參與活化、增殖、抗原提呈與產(chǎn)生抗體。

1.1T淋巴細(xì)胞與心肌纖維化 T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞中數(shù)量最多、功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞，主要分為CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞2大亞群。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在多種心臟疾病中被募集到心臟的局部，參與多種原因所導(dǎo)致的心肌纖維化。有研究指出，CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞亞群(包括Th1、Th2、Th17、Treg)的局部和全身適應(yīng)性免疫激活可導(dǎo)致小鼠慢性缺血性心力衰竭[7]。T 淋巴細(xì)胞可直接激活心肌成纖維細(xì)胞，也可通過(guò)釋放炎癥因子和趨化因子間接作用于心肌成纖維細(xì)胞。

CD4+T淋巴細(xì)胞也稱為輔助T(Th)細(xì)胞，傳統(tǒng)上是根據(jù)細(xì)胞因子的產(chǎn)生特征分類的，最常見(jiàn)的分類包括Th1、Th2 、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)，這些亞群對(duì)免疫系統(tǒng)的整體功能具有重要調(diào)節(jié)作用，尤其是Th1/Th2和Th17/Treg之間的平衡對(duì)維持機(jī)體內(nèi)在的免疫調(diào)節(jié)的穩(wěn)定具有重要作用，見(jiàn)圖1。Laroumanie等[8]研究顯示在壓力超負(fù)荷所致的心衰小鼠模型中，缺乏CD4+T細(xì)胞的小鼠通過(guò)減少膠原的沉積可顯著改善心肌纖維化程度，并發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。 因此，CD4+T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)治療可能是改善心力衰竭心肌纖維化的一種新的治療策略。

圖1 CD4+T細(xì)胞亞群誘導(dǎo)心肌纖維化的示意圖Fig.1 Schematic diagram of CD4+T cell subsets inducing myocardial fibrosis

CD8+T淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用,在心肌纖維化過(guò)程中作用復(fù)雜，主要通過(guò)以下3種途徑參與心肌纖維化的過(guò)程：①CD8+T淋巴細(xì)胞活化后可通過(guò)介導(dǎo)穿孔素依賴機(jī)制誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌纖維化；②CD8+T淋巴細(xì)胞可通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制引起心肌纖維化；③活化的CD8+T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的直接接觸是巨噬細(xì)胞活化和炎癥啟動(dòng)的關(guān)鍵，從而使心肌成纖維細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)變,激活免疫應(yīng)激反應(yīng),最終導(dǎo)致心肌纖維化[9,10]。目前，針對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞在心肌纖維化形成過(guò)程中作用的研究較少，CD8+T淋巴細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌纖維化的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.2Th1和Th2細(xì)胞與心肌纖維化 在正常人體中，Th1 和 Th2 細(xì)胞功能保持動(dòng)態(tài)平衡，分別通過(guò)不同方式調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞活性，打破這種平衡會(huì)導(dǎo)致免疫功能的紊亂，從而誘發(fā)心肌纖維化。Th1 細(xì)胞主要分泌干擾素-γ(IFN-γ) 、IL-2 和TNF-α等,介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答調(diào)控,參與激活巨噬細(xì)胞和介導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)；Th2 細(xì)胞主要分泌 IL-4、IL-10、IL-5等,介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的調(diào)控[7]。Th1型細(xì)胞因子是促炎細(xì)胞因子,可促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展,而Th2 型細(xì)胞因子是抗炎細(xì)胞因子,具有改善心肌纖維化的作用。Nevers等[11]研究顯示，在左心室壓力超負(fù)荷模型中，活化的Th1細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的直接黏附作用可促進(jìn)TGF-β合成，從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。Th1細(xì)胞表達(dá)的增加可使心肌膠原數(shù)量增加,并增強(qiáng)膠原交聯(lián)性,最終導(dǎo)致心肌僵硬度增加，Th2細(xì)胞表達(dá)的增加則可減少心肌膠原的數(shù)量，改善心肌纖維化[12]。Yu等[13]研究發(fā)現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子主要參與心肌纖維化的早期階段，而Th2型細(xì)胞因子主要參與心肌纖維化的晚期階段。

Th1/Th2 細(xì)胞的免疫功能失衡可能是導(dǎo)致心力衰竭病理性自身免疫應(yīng)答的重要機(jī)制之一，并在心肌纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞可通過(guò)調(diào)解巨噬細(xì)胞活性影響心肌纖維化，Th1細(xì)胞可通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞，Th2細(xì)胞則可釋放抑炎細(xì)胞因子從而抑制巨噬細(xì)胞活性[14]。在心力衰竭的心肌細(xì)胞中，與Th1細(xì)胞和Tregs相比，Th2和Th17細(xì)胞較有優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)通過(guò)對(duì)心力衰竭的抗炎治療發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑、他汀類藥物和胸腺五肽等藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞免疫平衡發(fā)揮改善心力衰竭的作用[15]。但Th1/Th2 細(xì)胞功能失衡在心肌纖維化中的具體生物學(xué)機(jī)制及其在不同病因引起的心衰中的作用尚不明確，因此，如何通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞免疫功能平衡改善心肌纖維化還有待進(jìn)一步的研究。

1.3Th17和Treg細(xì)胞與心肌纖維化 Th17細(xì)胞和 Treg細(xì)胞均來(lái)源于CD4+T細(xì)胞亞群，但其作用卻相反，在特定的免疫微環(huán)境下，二者可以相互轉(zhuǎn)化、相互制衡，它們之間的平衡可能對(duì)控制炎癥和改善心肌纖維化具有重要作用。

Th17細(xì)胞是一類以大量分泌IL-17為主要特征的一種新型輔助T細(xì)胞。IL-17是一種具有多種促炎功能的多效細(xì)胞因子，可通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在T細(xì)胞活化部位的持續(xù)浸潤(rùn)加重炎癥損傷。并且Th17細(xì)胞還會(huì)擴(kuò)大體內(nèi)多種免疫細(xì)胞(如Th1和Th2淋巴細(xì)胞)產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)。Cortez等[16]研究證明Th17細(xì)胞與膠原代謝和心肌纖維化密切相關(guān)。Feng等[17]研究表明，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心衰大鼠模型中，IL-17可通過(guò) RANKL/OPG和 MMP/TIMP 信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌纖維化，最終導(dǎo)致心力衰竭，而阻斷IL-17可抑制心肌纖維化，促進(jìn)炎癥消退，降低Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原水平。蘇兆亮等[18]研究發(fā)現(xiàn)IL-17可能通過(guò)PKCβ-ERK1/2-NF-кB通路促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)。Treg細(xì)胞是具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群，其調(diào)控免疫應(yīng)答的一個(gè)重要機(jī)制是通過(guò)分泌IL-10控制炎癥反應(yīng)、維持免疫穩(wěn)態(tài)，并且IL-10可能通過(guò)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞在ERK、PI3K/AKT和Stat3通路中的反應(yīng)緩解心臟纖維化進(jìn)程[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，Tregs 能抑制 α-SMA和MMP-3表達(dá)，從而抑制心肌纖維化,且其可能通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和功能抑制心室重構(gòu)[20]。Kanellakis 等[21]研究證明Tregs轉(zhuǎn)移是改善心肌纖維化的有效治療策略。

當(dāng)組織損傷持續(xù)存在時(shí)，損傷修復(fù)遷延不愈會(huì)誘導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生，慢性炎癥持續(xù)存在是導(dǎo)致心肌纖維化的主要原因，提示炎癥局部的免疫微環(huán)境與心肌纖維化的預(yù)后密切相關(guān)。Th17型免疫成分主導(dǎo)的免疫微環(huán)境促進(jìn)心肌纖維化，而Treg型免疫成分主導(dǎo)的免疫微環(huán)境抑制心肌纖維化。盡管針對(duì)在心力衰竭患者體內(nèi)Th17和Treg細(xì)胞之間失衡的研究得到了廣泛關(guān)注，并且通過(guò)調(diào)節(jié)Th17和Treg細(xì)胞之間的平衡對(duì)改善心肌纖維化起到了積極作用，但心肌纖維化與Th17/Treg失衡的具體機(jī)制和相互關(guān)系仍不明確。

1.4B淋巴細(xì)胞與心肌纖維化 B淋巴細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，通過(guò)提呈抗原并分泌抗體、提供協(xié)同刺激信號(hào)及分泌細(xì)胞因子等方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Cordero-Reyes等[22]通過(guò)AngⅡ誘導(dǎo)的心衰模型小鼠發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞缺失可導(dǎo)致促炎因子表達(dá)降低和心肌肥大、膠原沉積及心肌細(xì)胞凋亡減輕，此外，體外研究表明，活化的B細(xì)胞能夠刺激心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原，促進(jìn)心肌纖維化。提示在心力衰竭心肌纖維化發(fā)展過(guò)程中，除T細(xì)胞外，B細(xì)胞也發(fā)揮重要作用。B淋巴細(xì)胞主要通過(guò)3種途徑參與心肌纖維化進(jìn)程：①與T細(xì)胞相互作用，尤其是Th1細(xì)胞，可刺激循環(huán)中產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α等)，這些炎癥細(xì)胞因子的激活會(huì)抑制心肌的舒縮功能，導(dǎo)致心肌纖維化，且B細(xì)胞會(huì)直接產(chǎn)生IL-6、IL-1β和 TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[23]；②活化后的B細(xì)胞可通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)或誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等機(jī)制損傷心肌[24]；③B細(xì)胞活化后，TOLL樣受體(TLR)介導(dǎo)的免疫炎癥途徑被大量激活，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)和心肌纖維化等多種病理過(guò)程[25]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞會(huì)刺激MMP-9的分泌，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積[26]。這些重要的研究表明導(dǎo)致B細(xì)胞激活的通路在心力衰竭心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2 天然免疫系統(tǒng)與心肌纖維化

天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線，單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、補(bǔ)體、細(xì)胞因子和黏附分子等均為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分。其中由中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致心肌纖維化的常見(jiàn)機(jī)制之一，可分泌 IFN-γ、IL-6和TNF-α等多種促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化。

2.1肥大細(xì)胞 在心臟容量超負(fù)荷或心肌組織受損等病理狀態(tài)下，心臟中的大量肥大細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)聚集,并通過(guò)釋放促進(jìn)血管周圍及心肌間質(zhì)纖維化的刺激因子和生長(zhǎng)因子導(dǎo)致心臟膠原纖維沉積、心肌順應(yīng)性降低,促進(jìn)心室重構(gòu),最終引起心力衰竭[27]。Mclarty等[28]研究表明，在左心室壓力超負(fù)荷模型小鼠中，肥大細(xì)胞缺失的小鼠血管周圍纖維化程度減弱，心力衰竭的進(jìn)展得以延緩。體外實(shí)驗(yàn)表明，肥大細(xì)胞可直接作用于心肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)膠原沉積[29]。此外，肥大細(xì)胞脫顆粒物質(zhì)在心肌纖維化中發(fā)揮重要作用，其釋放的組胺、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、糜蛋白酶、類胰蛋白酶等物質(zhì)共同形成局部纖維化的免疫微環(huán)境，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化和膠原合成[30]。近年來(lái)，由肥大細(xì)胞分泌的糜蛋白酶、類胰蛋白酶在心肌纖維化中的重要性得到廣泛關(guān)注，它們通過(guò)激活TGF-β1信號(hào)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化和分化[27]。但也有一些研究表明，肥大細(xì)胞具有抑制心肌纖維化的作用，這可能與巨噬細(xì)胞相似，肥大細(xì)胞通過(guò)改變生長(zhǎng)因子和蛋白酶表達(dá)譜對(duì)局部免疫微環(huán)境因素做出反應(yīng)?？傊?，肥大細(xì)胞在心肌纖維化中的作用仍未充分明確，其如何促進(jìn)心肌纖維化及如何在體內(nèi)與成纖維細(xì)胞相互作用尚不清楚，是深刻挖掘肥大細(xì)胞在心肌纖維化中潛在作用需要明確的問(wèn)題。

2.2中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞在促進(jìn)心臟炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)心肌纖維化中具有重要作用。Horckmans等[31]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞表型減輕炎癥反應(yīng)、改善心肌纖維化。Wu等[32]研究發(fā)現(xiàn)CD11b+Gr1+中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放的S100a8/a9促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌纖維化，抗s100a9抗體可減輕AngⅡ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并可減輕炎癥引起的血管周圍間質(zhì)纖維化，提示S100a8/a9在炎癥和心肌纖維化的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。以上研究均表明中性粒細(xì)胞參與心肌纖維化的過(guò)程，因此，深入研究中性粒細(xì)胞在心肌纖維化中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)心肌纖維化的靶向治療藥物研究至關(guān)重要。

2.3巨噬細(xì)胞 心臟中的大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)是導(dǎo)致心肌纖維化的重要原因。巨噬細(xì)胞主要可分為2種表型，包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，在局部免疫微環(huán)境因素(如細(xì)胞因子等)與參與反應(yīng)的細(xì)胞亞型影響下，二者在炎癥的不同階段發(fā)揮不同作用，且M1/M2型巨噬細(xì)胞比例的動(dòng)態(tài)變化與炎癥、心肌纖維化和血管生成的調(diào)節(jié)有關(guān)[33]。IFN-γ誘導(dǎo)活化的M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)與TNF-α結(jié)合介導(dǎo)Th1方向的極化免疫反應(yīng)；相反，由IL-4或IL-13誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)大量IL-10，通常介導(dǎo)Th2方向的極化免疫反應(yīng)[34]。Falkenham等[35]通過(guò)耗竭循環(huán)的單核細(xì)胞防止損傷部位心肌巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)導(dǎo)致表達(dá)活化成纖維細(xì)胞表型的細(xì)胞顯著減少，從而導(dǎo)致膠原沉積減少，心肌纖維化改善。Frangogiannis等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌纖維化的小鼠模型中，趨化因子介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞募集對(duì)纖維化的發(fā)展至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞通過(guò)與成纖維細(xì)胞的相互作用是改善心肌纖維化的潛在機(jī)制。巨噬細(xì)胞主要通過(guò)以下3種途徑參與心肌纖維化過(guò)程：①巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子(如IL-1和TNF-α等)和生長(zhǎng)因子(如FGFs和PDGFs等)調(diào)控成纖維細(xì)胞的活化和增殖；②巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌使成纖維細(xì)胞失活的介質(zhì)或清除凋亡的肌成纖維細(xì)胞抑制成纖維細(xì)胞活化；③巨噬細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)MMP/TIMP間的平衡調(diào)控ECM重塑，參與心肌纖維化的過(guò)程[37]。此外也有多項(xiàng)研究證明，通過(guò)抑制MCP-1可顯著減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，改善心肌纖維化[33]。MCP-1的趨化作用通過(guò)CCR2完成,CCR2作為MCP-1的特異受體，與炎癥反應(yīng)和心肌纖維化密切相關(guān)，Epelman等[38]研究指出，通過(guò)敲除骨髓細(xì)胞中的CCR2，阻斷MCP-1與CCR2的信號(hào)傳導(dǎo)可顯著緩解AngⅡ誘導(dǎo)的炎癥和纖維化?？傊絹?lái)越多的證據(jù)證明巨噬細(xì)胞在心肌纖維化中具有重要作用，但未來(lái)的研究應(yīng)是結(jié)合蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的方法通過(guò)調(diào)節(jié)心臟巨噬細(xì)胞表型探索心肌纖維化的治療策略。

2.4TOLL樣受體 TOLL樣受體是固有免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞表面跨膜蛋白受體，目前認(rèn)為，TLR2、TLR4和TLR5可能在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TLR4可通過(guò)髓樣分化因子88(MyD88)依賴性或非MyD88依賴性2條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路啟動(dòng)心肌細(xì)胞免疫反應(yīng)，釋放炎癥因子，引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)心肌纖維化發(fā)展[39]。TLR4的活性與心肌纖維化密切相關(guān)，應(yīng)用TLR4抑制劑或TLR4信號(hào)下游分子抑制劑，以及在TLR4基因敲除的小鼠中，均出現(xiàn)炎癥因子表達(dá)較少，心肌纖維化程度減輕，心功能改善等現(xiàn)象[40,41]。Liu 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。TLR5的敲除可改善壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制炎癥反應(yīng)，改善心肌纖維化，提高心功能[43]。Spurthi等[44]研究指出TLR2敲除小鼠的心肌成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯高于野生型小鼠，并指出TLR2的缺失會(huì)誘發(fā)心肌纖維化，這可能是心臟不良重構(gòu)和收縮功能障礙的原因。上述研究提示TOLL樣受體與心肌纖維化密切相關(guān)，但其參與心肌纖維化的具體靶點(diǎn)和過(guò)程還需要進(jìn)一步研究。

2.5補(bǔ)體 補(bǔ)體作為炎癥反應(yīng)過(guò)程中的重要介質(zhì)，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在多種心血管疾病中發(fā)揮重要作用。 C3作為補(bǔ)體系統(tǒng)的核心組分，可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化參與炎癥反應(yīng)和心肌纖維化過(guò)程[45]。Wu等[46]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1Q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(C1QTNF1)通過(guò)激活A(yù)MPKA抑制心肌肥厚和纖維化，改善心臟功能，且C1QTNF1可抑制心肌成纖維細(xì)胞的活化和功能，提示靶向C1QTNF1可能是逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥厚和心肌纖維化的有效策略。Zhang等[47]研究表明，補(bǔ)體激活和補(bǔ)體因子5a(C5a)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在AngⅡ誘導(dǎo)的炎癥和纖維化重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Iyer等[49]研究證實(shí)，過(guò)度的補(bǔ)體激活可導(dǎo)致C5a與其G蛋白偶聯(lián)受體(C5aR)結(jié)合，從而出現(xiàn)損傷部位炎癥細(xì)胞的募集及炎癥細(xì)胞因子的釋放，而使用C5aR受體拮抗劑PMX53能夠通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少間質(zhì)和血管周圍纖維化，改善心功能。因此，未來(lái)的研究應(yīng)該探索新型的補(bǔ)體抑制劑，通過(guò)靶向抑制特定蛋白和特異性受體改善炎癥與心肌纖維化，以期進(jìn)一步改善心力衰竭的預(yù)后。

3 展望

本文主要闡述了天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)與心肌纖維化之間的相互關(guān)系及可能的影響機(jī)制。調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫反應(yīng)的失調(diào)可能會(huì)成為心肌纖維化研究的重要方向，但該研究還處于初級(jí)階段，未來(lái)對(duì)重要的炎癥因子、促纖維細(xì)胞因子、表觀遺傳和免疫細(xì)胞之間內(nèi)在關(guān)系的探索研究可幫助研究人員通過(guò)調(diào)節(jié)病變局部的免疫微環(huán)境改變炎癥性質(zhì)，改善心肌纖維化，達(dá)到改善心力衰竭患者臨床預(yù)后和降低死亡率的最終目標(biāo)。