纖維蛋白原/白蛋白比值與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

李玲，王晨霞

(1.延安大學(xué)，陜西 延安；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安)

0 引言

纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB) 作為人體中重要蛋白質(zhì)之一，不僅是一種凝血因子，也是一種急性時(shí)相蛋白，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞黏附和遷移。急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS) 是CHD 中最嚴(yán)重的類(lèi)型，包括ST 段抬高型ACS(STE-ACS)及非ST段抬高型ACS (NSTE-ACS)，前者主要指ST 段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，SIEMI)，后者包括了非ST 段抬高型心肌梗死(Non-ST elevation myocardial infarction，NSIEMI) 和不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)。在ACS 的發(fā)病過(guò)程中，F(xiàn)IB 含量升高可能致血漿粘度增加[1]并參與血栓形成的同時(shí)，心血管主要不良事件(MACE)和非血管性死亡率風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[2]，并與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重和復(fù)雜程度獨(dú)立相關(guān)[3]。類(lèi)似地，白蛋白(Albumin，ALB)是一種負(fù)急性期蛋白，除了調(diào)節(jié)細(xì)胞外液中的滲透壓作用外，還可通過(guò)增加前列腺素D2 的產(chǎn)生來(lái)抑制血小板活化和凝集，是血小板誘導(dǎo)冠脈狹窄的重要介質(zhì)。此外，生理濃度的ALB 可選擇性地抑制單核細(xì)胞粘附與核因子kB 在內(nèi)皮細(xì)胞中的活化、抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1)的表達(dá)[4]，這些提示ALB 具有抗氧化和抗炎作用。較低的ALB 水平也可能會(huì)增加血液粘度[1]并破壞內(nèi)皮功能。低白蛋白血癥是SIEMI 患者長(zhǎng)期死亡率和晚期心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。入院時(shí)ALB 濃度與ACS 患者中高SYNTAX 得分和住院死亡率成反比[6]。因此，F(xiàn)IB、ALB 在抗炎、氧化應(yīng)激、血管血栓形成等方面起著重要作用。本文就近年來(lái)FAR 與心血管疾病的相關(guān)性進(jìn)行討論分析。

1 FAR 與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 是指由于脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮受損、纖維組織增生，最終表現(xiàn)為動(dòng)脈管壁增厚、質(zhì)地變硬、彈性喪失、管腔狹窄等一系列病理現(xiàn)象[7]，炎癥反應(yīng)參與整個(gè)病理過(guò)程的始終[8]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈硬化的一部分且頸動(dòng)脈位置表淺，可作為了解全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口。周樂(lè)燕[9]對(duì)60 例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：在頸動(dòng)脈硬化逐步加重的情況下，患者FIB 水平明顯增高，血清總蛋白、ALB 水平降低，但ALB降底幅度較小。一項(xiàng)[10]對(duì)147 例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的研究提示：頸動(dòng)脈粥樣硬化程度與血清ALB(r=-0.304，P=0.000)呈顯著負(fù)相關(guān)，與FIB(r=0.200，P=0.025)呈顯著正相關(guān)，且隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化程度加重，血清ALB 水平逐漸降低，F(xiàn)IB 水平逐漸升高，并指出血清ALB 水平降低，F(xiàn)IB 水平升高可能是頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。然而該兩項(xiàng)研究并未直接指出頸動(dòng)脈粥樣硬化患者FAR 的變化，但由此可推斷出FAR隨著動(dòng)脈粥樣硬化程度加重而增大。

2 FAR 與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重和復(fù)雜程度

目前用于了解冠心病患者血管病變范圍及程度的有SYNTAX評(píng)分(SYNTAX Score，SS)和Gensini 評(píng)分，兩者都是基于冠狀動(dòng)脈造影的綜合解剖評(píng)分系統(tǒng)[11-12]。Karahan[13]等將278 例SIEMI 患者分為低危組(SS＜22)和高危組(SS ≥22)兩組，結(jié)果顯示：兩組間血清FIB(P＜0.001)、FAR(P＜0.001)有著顯著差異，F(xiàn)AR 與SS 呈正相關(guān)(r=0.458，P＜0.001)。ROC 分析中，以FAR＞87.20 的截?cái)嗨筋A(yù)測(cè)SS，其敏感性70%，特異性70%；截?cái)嗨紽AR＞90.43 預(yù)測(cè)SS，靈敏度73%，特異性68%，曲線下面積(AUC)為0.758，F(xiàn)AR 可作為SIEMI 患者冠脈中重度病變(SYNTAX 評(píng)分≥23 分)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。Osman KayaPinar[2]的研究也證實(shí)SYNTAX 評(píng)分與血漿FIB 水平(r=0.307，P=0.013) 和FAR(r=0.291，P=0.019) 呈強(qiáng)正相關(guān)。一項(xiàng)[14]對(duì)38 例冠心病患者與192 例正常對(duì)照者的研究顯示，冠心病組FIB 要顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.01)，血清ALB 要顯著低于正常對(duì)照組(P＜0.05)，由此可以推測(cè)冠心病患者FAR 高于正常對(duì)照組。Hsieh 等[15]比較了FAR 與單獨(dú)使用FIB 和ALB預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，F(xiàn)AR 的AUC 最大，大于單獨(dú)使用其他2 項(xiàng)指標(biāo)，且FAR 可作為UA 患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。L. Xiao[16]等研究證實(shí)了FAR 與SIEMI 患者Gensini 評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.403，P＜0.001)。趙一品等[17]研究也證實(shí)FAR 與NSTEACS 患者SYNTAX 評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.550，P＜0.05)，F(xiàn)AR 升高是NSTE-ACS 患者冠狀動(dòng)脈中重度病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。綜上所述，F(xiàn)AR 能較好地預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重和復(fù)雜程度，并與冠脈病變程度呈正相關(guān)。

3 FAR 在冠心病預(yù)后中的意義

3.1 FAR 與主要不良心血管事件

FAR 能較好地預(yù)測(cè)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronanary intervention，PCI) 術(shù)后冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并優(yōu)于FIB、ALB 單獨(dú)使用的預(yù)測(cè)價(jià)值。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE) 包括心血管全因死亡率，新近發(fā)生的代償性心力衰竭，再次梗塞，嚴(yán)重心律失常(排除PCI 后48 小時(shí)內(nèi)與新的缺血、梗塞無(wú)關(guān))。FAR 與心血管事件之間的關(guān)系尚不清楚?？赡苁茄装Y與FIB 呈正相關(guān)、與ALB 呈負(fù)相關(guān)，從而增大了FAR；也與FAR 與血液粘度的增加和血栓形成有關(guān)。全球急性冠狀動(dòng)脈事件登記(GRACE)[18]評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)分層工具并作為預(yù)測(cè)SIEMI 患者死亡率的指標(biāo)之一。L.Xiao[16]等回顧性分析了PCI 術(shù)后475 例SIEMI 患者，術(shù)后共死亡59例(12.4%)，用ROC 曲線確定FAR 最優(yōu)截止值為0.080，并分為高FAR 組(≥0.080)及低FAR 組(＜0.080)。其病死率比較：高FAR組＞低FAR 組(20.5%vs8.6%，P＜0.001)。此外，F(xiàn)AR 與CRP 濃度(r=0.527，P＜0.001)、GRACE 評(píng)分(r=0.285，P＜0.001)、Gensini評(píng)分(r=0.403，P＜0.001)均呈正相關(guān)，并對(duì)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(pPCI) 患者M(jìn)ACE 預(yù)測(cè)的敏感性和特異性優(yōu)于FIB 或ALB單獨(dú)使用，是SIEMI 患者pPCI 的獨(dú)立預(yù)后因素，這與ZhaoYP[19]等的研究結(jié)論類(lèi)似。同時(shí)該研究結(jié)果顯示在GRACE 評(píng)分中加入FAR 后，改進(jìn)了C 指數(shù)、NRI 及IDI，提高了預(yù)測(cè)死亡率的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)研究[20]對(duì)261 名PCI 術(shù)后的ACS 患者進(jìn)行隨訪，期間發(fā)生MACE68 例(26%)。多元Cox 回歸分析確定FAR(HR：1.017，P＜0.001)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 和SIEMI 的診斷是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，F(xiàn)AR 與年齡(r=0.195，P=0.002)、CRP(r=0.528，P＜0.001) 和糖化血紅蛋白(HgbA1c)(r=0.256，P＜0.001) 呈正相關(guān)，而與腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)(r=-0.257，P＜0.001) 和血紅蛋白水 平(r=-0.304，P＜0.001) 呈 負(fù) 相 關(guān)。 預(yù) 測(cè)MACE 的FAR 的AUC 大于ALB、FIB 分開(kāi)預(yù)測(cè)的面積(0.668 vs 0.647 vs 0.637)。包括LVEF 和SIEMI 診斷在內(nèi)的多變量模型的AUC 為0.707，P＜0.001，但將FAR 添加到多變量模型中時(shí)，AUC 變?yōu)?.770，P=0.0048，AUC 增大，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性隨之增加，這也與將FAR 添加到模型中改進(jìn)了NRI 和IDI 有關(guān)，和L.Xiao[16]等人研究相似。熊?chē)?guó)均[20]等對(duì)200 例有多支血管病變(MVD)的急性心肌梗死(AMI)并行PCI 術(shù)的患者進(jìn)行隨訪研究，在隨訪5 年期間，發(fā)現(xiàn)入院FAR 越大，全因死亡和MACE 平均發(fā)生時(shí)間越短，死亡率和MACE 發(fā)生率隨FAR 升高而增加，ROC 曲線顯示，F(xiàn)AR 預(yù)測(cè)AMI合并MVD 患者PCI 術(shù)后全因死亡的曲線下面積(AUC)為0.858，F(xiàn)AR 為9.72；預(yù)測(cè)MACE 的AUC 為0.782，F(xiàn)AR 為9.08。

3.2 FAR 與冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

FAR 可以預(yù)測(cè)SIEMI 患者PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生，是SIEMI 患者PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。無(wú)復(fù)流被定義為PCI 術(shù)后TIMI 血流為0、1 或2 級(jí)，血管造影成功則是TIMI 血流達(dá)到了3 級(jí)。無(wú)復(fù)流是SIEMI 患者PCI 術(shù)后主要并發(fā)癥之一[22,23]。無(wú)復(fù)流與多種病理因素有關(guān)，中性粒細(xì)胞的積累、活性氧以及內(nèi)皮功能障礙、缺血再灌注損傷、微血栓形成等病理機(jī)制均起著不同程度的作用。但無(wú)復(fù)流的確切機(jī)制尚不明確[24-26]。一項(xiàng)[27]對(duì)510 名pPCI 術(shù)的后SIEMI 患者的研究顯示，F(xiàn)IB、hs-CRP 和入院FAR 在無(wú)復(fù)流組中明顯高于回流組，且入院FAR 是血管造影無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR：1.80；P＜0.001，)。ROC 曲線分析表明，F(xiàn)AR 在10.89 以上為無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)指標(biāo)，敏感性為79.59%，特 異 性69.42%(95%CI：0.786-0.852，P＜0.001)。 入 院FAR 和LVEF、hs-CRP 與患者30 天全因死亡率呈獨(dú)立正相關(guān)，高FAR(FAR≥10.89)患者的預(yù)后較差。然而該項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)兩組間ALB 水平存在差異。王順利[28]等對(duì)218 例確診為SIEMI 并在12 h 內(nèi)急診行PCI 術(shù)的患者進(jìn)行分析，得出無(wú)復(fù)流組ALB 水平低于復(fù)流組，而FIB、FAR 水平高于復(fù)流組，較高水平的FAR 和FIB 是SIEMI 患者PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而較高水平的ALB 是其發(fā)生的抑制因素。ROC 曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)AR 診斷冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的AUC 為0.750，診斷臨界值為10.82，此時(shí)靈敏度為83.3%，特異度為64.0 %。

3.3 FAR 與支架內(nèi)再狹窄

支架內(nèi)再狹窄(in-stmt restenosis，ISR)是心肌梗死患者PCI術(shù)后的又一嚴(yán)重并發(fā)癥。炎癥反應(yīng)和血栓形成是PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 重要原因[29]。FAR 是ISR 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可作為SIEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。崔佳佳等[30]回顧分析了162 例SIEMI 患者PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與非ISR 組比較，ISR 組患者FAR 較大，F(xiàn)AR(0R=19. 092，P=0. 028) 是ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)ISR 發(fā)生的AUC 為0.658，最佳診斷臨界值為1.19，敏感性為64.29 %，特異性為70.15 %。ISR 組ALB水平明顯降低，這與Ertem，A. G.等[31]、Celik IE 等[32]的研究一致，但此項(xiàng)研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組間FIB 水平、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間存在差異，這與熊伶俐等[33]、LuPi A 等[34]報(bào)道不一致。一項(xiàng)研究[35]回顧性分析39 例PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的SIEMI 患者以及PCI 術(shù)后無(wú)ISR 發(fā)生的75 例SIEMI 患者，結(jié)果表明：ISR 組FAR 值明顯升高，較大的FAR(FAR ≥1.17)、支架長(zhǎng)度是ISR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FAR 預(yù)測(cè)PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的AUC 為0.702，敏感度為69.72%，特異度為71.34%。因此，對(duì)于接收PCI 治療的SIEMI 患者，早期檢測(cè)FAR 水平，可預(yù)知PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 FAR 與梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通

趙一品等[36]回顧性分析了255 例確診并在發(fā)病12h 內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影的急性SIEMI 患者，結(jié)果顯示：非自發(fā)再通組患者入院FAR 高于自發(fā)再通組(11.02±2.75 vs 8.20±1.85，P＜0.001)，多因素logistic 回歸分析顯示，F(xiàn)AR (OR=0.492，95%CI 0.354～0.686，P＜0.001) 與急性SIEMI 患者梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通呈獨(dú)立負(fù)關(guān)聯(lián)。ROC 曲線顯示，入院FAR 為9.26 預(yù)測(cè)急性SIEMI 患者梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通的AUC 為0.807(95%CI 0.630～0.758，P＜0.001)，敏感度為76.9%，特異度為75.9%。入院FAR 水平對(duì)急性SIEMI 患者梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以作為預(yù)測(cè)SIEMI 患者梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通的指標(biāo)之一。

3.5 FAR 與冠脈慢血流

冠狀動(dòng)脈慢血流(Coronary slow flow，CsF)是指在冠脈造影顯示冠脈在無(wú)阻塞性器質(zhì)性病變的情況下，遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)血流灌注延遲的現(xiàn)象[37]。組織病理學(xué)研究表明CsF 與冠脈微血管功能障礙、血小板功能障礙、氧化應(yīng)激、全身或局部炎癥的聯(lián)合作用有關(guān)[38-39]。然而，其根本原因尚不清楚。Osman KayaPinar 等[3]分析了65 例原發(fā)性CsF 患者，65 例新診斷的穩(wěn)定型CAD 患者及65 例血管造影正常的對(duì)照患者，結(jié)果顯示：CsF 組和CAD 組血漿ALB 水平明顯低于對(duì)照組，而FIB 和hs-CRP 水平顯著高于對(duì)照組，CsF 組和CAD 組與對(duì)照組相比，F(xiàn)AR 和CAR(hs-CRP/ALB 比率) 顯著更高。FAR 與CsF 顯著相關(guān)(r=.251，P=0.47)。此外FIB、FAR 與SYNTAX 評(píng)分均呈正相關(guān)(r=.307，P=.013，r=.29，P=.019)。FAR、CAR 對(duì)CSF 的AUC 分別為0.936(95%CI：0.890-0.982)，0.945(95%CI：0907-0.982)，預(yù) 測(cè)CAD 的AUC 分 別 為0.996(95%CI：0.990-1.000)和0.967(95%CI：0.941-0.992)。同時(shí)，F(xiàn)AR、CAR 與CSF 患者的TIMI 血流相關(guān)。由此可以看出FAR 可以預(yù)測(cè)CsF。然而該研究并未顯示CSF 患者和CAD 患者血漿中FIB、ALB、FAR、CAR 水平是否存在差異。

綜上所述，F(xiàn)AR 與冠心病的預(yù)后密切相關(guān)，能夠特異性的預(yù)測(cè)MACE、PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)再狹窄、梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)再通以及冠脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生。

4 FAR 與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前的研究認(rèn)為AF 的發(fā)生、維持和復(fù)發(fā)與炎癥、氧化應(yīng)激有著密不可分的聯(lián)系，并對(duì)心房結(jié)構(gòu)及電生理重構(gòu)有著重要影響[40]。CHA2DS2-VASc 評(píng)分是目前對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行血栓栓塞事件預(yù)測(cè)的主要方法，是指導(dǎo)AF 治療的主要依據(jù)[41]。一項(xiàng)[42]納入212 例非瓣膜性房顫患者的研究，結(jié)果提示CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分的非瓣膜性房顫患者FAR 水平明顯高于CHA2DS2-VASc 評(píng) 分＜2 分 的 患 者，F(xiàn)AR 與CHA2DS2-VASc 評(píng) 分 呈 正 相關(guān)性(rs=0.302，P＜0.001)。同時(shí)，結(jié)果顯示FAR 是CHA2DS2-VASc 高評(píng)分( ≥2 分) 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，應(yīng)用ROC 曲線評(píng)估FAR 預(yù)測(cè)CHA2DS2-VASc 高評(píng)分的曲線下面積為0.709(95%CI：0.643～0.769，P＜0.001)，敏感度為62.75%，特異度為75.48%。哥本哈根心臟研究(the CoPenhagen City Heart Study)[43]分析了 8，870 名無(wú)心血管疾病的女性和男性中發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過(guò)平均7.5 年的隨訪，發(fā)生陣發(fā)性AF 的病例共有 286 例，基線FIB 水平與 AF 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，多變量校正后的上四分位水平與下四分位水平之間風(fēng)險(xiǎn)比，在男性中為 1.98(95%CI 0.94-4.17)，女性中為2.14(95%CI 1.15-3.96)。在女性中ALB 水平AF 風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)(HR 0.47，95%CI 0.28-0.77) ，但在男性則無(wú)相關(guān)性(HR 1.01，95%CI：0.56-1.84)。另一項(xiàng)研究[44]分析了32 例陣發(fā)性AF 患者的血清ALB 水平，結(jié)果顯示陣發(fā)性AF 組中ALB 濃度明顯低于對(duì)照組(41.67g/L vs 43.88g/L，P=0.009)，低ALB 血癥是陣發(fā)性房顫發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=0.773，P=0.0129)。因此，F(xiàn)IB 水平升高和ALB 水平降低與AF 的發(fā)生有關(guān)，且在非瓣膜性房顫患者中，F(xiàn)AR 越高，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)越高。

5 小結(jié)與展望

FAR 與心血管疾病密切相關(guān)，在評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化、冠脈病變嚴(yán)重和復(fù)雜程度及預(yù)后方面具有重要價(jià)值，不僅能夠早期識(shí)別心血管疾病的發(fā)生，還能夠指導(dǎo)臨床治療，在一定程度上可降低心血管疾病的發(fā)病率、減少M(fèi)ACE 發(fā)生并降低死亡率、改善患者預(yù)后。同時(shí)FAR 與AF 有關(guān)，可預(yù)測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步擴(kuò)大了FAR 在心血管疾病中的應(yīng)用范圍。然而，在冠心病方面，目前對(duì)于FAR 的研究多是基于FAR 在ACS，特別是在SIEMI 患者的研究，然而在NSIEMI、UA 及穩(wěn)定型心絞痛(Stable Angina Pectoris，SAP) 的研究較少，期待更大規(guī)模的關(guān)于FAR 在心血管疾病的臨床研究，為心血管疾病的防治提供可靠依據(jù)。