維生素D 與多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

王云玲，高成英

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，陜西 延安)

0 引言

多囊卵巢綜合征是育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌和代謝紊亂疾病，其主要特征是持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵、雄激素過多、胰島素抵抗及卵巢多囊樣改變，臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、痤瘡、肥胖和黑棘皮癥等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者在高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常等疾病中有著更高的發(fā)病風(fēng)險。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國育齡期婦女中，多囊卵巢綜合征的發(fā)病率約為5.6%，在無排卵性不孕癥患者中，多囊卵巢綜合征的發(fā)病率約為50%～70%[1-2]，影響女性生命健康和生活質(zhì)量。維生素D 是一種人體必需的脂溶性維生素，屬于類固醇衍生物，能夠維持人體內(nèi)鈣磷代謝平衡，但目前維生素D 的作用已延伸至女性生殖系統(tǒng)，研究表明多囊卵巢綜合征患者的肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、抑郁癥及不孕癥等各個方面均與維生素D 相關(guān)，其補(bǔ)充治療可改善多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌代謝及臨床癥狀，但具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

1 維生素D

維生素D 是一種脂溶性維生素，屬于類固醇衍生物，目前已發(fā)現(xiàn)的10 余種維生素D 中，維生素D2 和D3 與人體健康最為相關(guān)，其中維生素D3 在人體內(nèi)產(chǎn)生的生理活性占其總量的90%-95%[3-28]。 血清中25(OH)VD3 容易測量且半衰期長(2-3 周)，被認(rèn)為是評價體內(nèi)維生素D 是否缺乏最可靠的指標(biāo)。目前認(rèn)為，由放射免疫法檢測血清25(OH)VD3 值：維生素D 充足為30ng/mL-40ng/mL(75nmol/L-100nmol/L)；不足為20ng/mL—29.9ng/mL(50nmol/L-74.9nmol/L)；缺乏為＜20ng/mL(＜50nmol/L)[4]。越來越多的研究表明，調(diào)控人體維生素D 水平的1α-羥化酶不僅存在與腎臟，其亦廣泛存在于皮膚、視網(wǎng)膜、腸道、胰腺、甲狀旁腺以及生殖相關(guān)的子宮、卵巢、胎盤、睪丸等組織中，也就是說，這些組織是產(chǎn)生維生素D 的外部場所[5]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 與自身免疫性疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌代謝疾病以及生殖系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如女性多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌以及妊娠相關(guān)的妊高癥、流產(chǎn)及妊娠期糖尿病[6-7]。但調(diào)查顯示，全世界缺乏維生素D 的現(xiàn)象普遍存在，我國日曬充足的南方依然有著很高的維生素D 缺乏率，而妊娠期女性中這一現(xiàn)象更為普遍[8-9]。 如李佳[10]等人在其研究中指出，其研究對象血清維生素D 的水平均低于參考值范圍的低值，說明北京地區(qū)體檢健康的育齡期女性亦存在維生素D 缺乏現(xiàn)象。

2 多囊卵巢綜合征與維生素D

多囊卵巢綜合征臨床表現(xiàn)多樣，在代謝方面主要表現(xiàn)為肥胖及胰島素抵抗，在內(nèi)分泌方面主要為高雄激素血癥、高黃體生成素水平；PCOS 的病理改變主要為卵巢結(jié)構(gòu)及子宮內(nèi)膜異常變化；其遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為糖尿病、心血管疾病及雌激素依賴性腫瘤等。目前多囊卵巢綜合征的診斷為排除性診斷，主要采用鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其病因及發(fā)病機(jī)制目前仍未達(dá)成共識。近年來研究發(fā)現(xiàn)，與維生素D 缺乏相關(guān)的女性不孕逐年增多，使學(xué)者們對維生素D與雌性生殖的研究不斷深入[11]。丁穎盈[12]等人通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者多存在低維生素D 水平情況，考慮VitD 缺乏可能是PCOS 的病因之一。有文獻(xiàn)[13-14]報道，約2/3 的PCOS 患者血清VitD3 水平低于20ng/mL，表明VitD 缺乏可能是PCOS 的共同表現(xiàn)，或是PCOS 相關(guān)的代謝和激素失調(diào)的次要途徑，考慮可通過對多囊卵巢綜合征的患者補(bǔ)充維生素D 來改善其臨床癥狀。目前認(rèn)為維生素D 對多囊卵巢綜合征的影響主要表現(xiàn)在于肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、不孕癥及抑郁癥等方面。

2.1 維生素D 與肥胖

有研究顯示維生素D 濃度與肥胖程度相關(guān)[15]，主要機(jī)制有：(1)血液中的維生素D3 被轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存到脂肪、肝臟組織中，使羥化釋放入血的維生素D3 減少，相對非肥胖者，57%的肥胖患者經(jīng)過24小時光照后體內(nèi)維生素D 的增加量較低。(2)生活習(xí)慣，肥胖患者戶外時會主動避開光照，影響皮膚產(chǎn)生維生素D 所必須的光化學(xué)作用；亦有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏患者喜食維生素D 含量低的食物，多不進(jìn)食早餐及牛奶[16]。(3)有研究指出[17]，肥胖可減少生長激素的分泌，使腎臟1-α-羥化酶的表達(dá)受到抑制，影響維生素D 的生成。(4)研究發(fā)現(xiàn)[18]，非酒精性脂肪肝與肥胖相關(guān)，影響維生素D 在肝臟的羥化過程，這是肥胖患者體內(nèi)低維生素D 的又一可能原因[19]。

2.2 維生素D 與胰島素抵抗

有證據(jù)顯示[19]，約1/3 的PCOS 患者糖耐量異常。多項(xiàng)研究顯示PCOS 患者的內(nèi)分泌代謝紊亂與胰島素抵抗相關(guān)，但關(guān)于VitD 對多囊卵巢綜合征的關(guān)系尚不明確。有研究表示，維生素D補(bǔ)充治療可降低PCOS 患者的空腹血糖，血清中VitD 水平每增加4ng/mL，2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險下降6%[20]。維生素D 與胰島素抵抗相關(guān)機(jī)制有：(1)肥胖相關(guān)(見前文)。(2)鈣離子相關(guān)，鈣離子對胰島素敏感組織如脂肪細(xì)胞、骨骼肌的正常生命活動是必不可少的，胰腺的Beta 細(xì)胞中亦存在著維生素受體及1-α-羥化酶，機(jī)體內(nèi)鈣離子平衡對胰島素信號的傳導(dǎo)及葡萄糖載體的活性有促進(jìn)作用，增加葡萄糖的利用[3]，因此認(rèn)為VitD 可以通過鈣離子通道影響胰島β 細(xì)胞功能，從而引起PCOS 患者胰島素抵抗。但也有研究顯示，PCOS 的發(fā)生發(fā)展與血清鈣離子水平并無直接聯(lián)系[21]。(3)氧化應(yīng)激相關(guān)，氧化應(yīng)激調(diào)控著卵泡的發(fā)育、成熟、排卵、受精以及著床[23]，導(dǎo)致卵巢排卵障礙及不孕的形成，并通過激活絲氨酸激酶、還原型輔酶Ⅱ氧化酶及激酶/核轉(zhuǎn)錄因子等干擾胰島素受體細(xì)胞內(nèi)信號通路及傳導(dǎo)，通過影響脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取參與胰島素抵抗的形成[32]，VitD 的缺乏會加重氧化應(yīng)激在PCOS 中的作用。(4) 胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 相關(guān)，IGF-1 與胰島素結(jié)構(gòu)、功能相似，可通過調(diào)控腎臟中的 1-α 羥化酶增加體內(nèi)1，25-(OH)2D3 的產(chǎn)生，有研究表示，IGF-1 分泌減少可能是PCOS患者體內(nèi)低維生素D 水平的原因之一[24]。(5)甲狀旁腺激素(PTH)相關(guān)，維生素D 可影響體內(nèi)甲狀旁腺素和瘦素的水平，葉碧綠等人[3]的研究說明低維生素D 水平會增加PTH 的分泌。(6)免疫相關(guān)，維生素D 具有抑制促炎因子、免疫調(diào)節(jié)等作用，VitD 缺乏會增加炎癥反應(yīng)而加重胰島素抵抗[22]。但緱萍萍[8]的研究認(rèn)為，維生素D 水平與PCOS 并無相關(guān)性。

2.3 維生素D 與高雄激素血癥

卵巢和腎上腺是女性雄激素的主要來源，據(jù)統(tǒng)計，約一半的PCOS 患者會出現(xiàn)雄激素水平升高，表現(xiàn)為不同程度的外陰、口周、乳暈和腋窩處毛發(fā)旺盛的多毛、痤瘡，以及皮膚褶皺處色素沉著的黑棘皮癥、月經(jīng)紊亂及不孕等。高胰島素血癥可促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞的增殖及黃體生成素的生成，增加P450-17α 羥化酶活性，提高體內(nèi)游離睪酮、游離雌二醇等激素的水平，亦可通過抑制性激素結(jié)合球蛋白的生成，增加游離睪酮的水平，影響優(yōu)勢卵泡的選擇及游離雌二醇水平，導(dǎo)致E1、E2 失衡、下丘腦GnRH 分泌亢進(jìn)、LH/FSH比值升高，從而影響PCOS[25]。

2.4 維生素D 與不孕癥

研究顯示，維生素D 受體及1α-羥化酶亦存在子宮、卵巢、胎盤、睪丸等組織中[3]，會影響女性生殖。維生素D 可刺激人絨毛膜促性腺激素及胎盤催乳素的生成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化，影響女性生殖功能[27]。男性精液的質(zhì)量和雄激素水平亦與維生素D 水平有關(guān)。有文獻(xiàn)[27]指出，維生素D 水平與卵泡發(fā)育率、臨床妊娠率有關(guān)，可用于預(yù)測促排卵及妊娠結(jié)局。當(dāng)VitD 小于10ng/mL 時，卵泡發(fā)育的能力下降約67% ，受孕幾率下降約76%，認(rèn)為維生素D 對體外受精妊娠結(jié)局的影響主要與其對子宮內(nèi)膜容受性的影響有關(guān)。目前認(rèn)為同源框基因-HOXA11 表達(dá)缺陷、整合素αVβ3 表達(dá)異常、母胎交界面上的選擇素粘附系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜MECA-79 表達(dá)降低、溶血磷脂酸受體3 表達(dá)降低等與子宮內(nèi)膜容受性下降相關(guān)。有研究指出，低VitD 缺乏與鈣失調(diào)相關(guān)，鈣失調(diào)通過影響卵巢類固醇激素生成、影響子宮內(nèi)膜容受性，引起PCOS 患者卵泡發(fā)育障礙，影響其生殖功能。但也研究指出，VitD 水平與體外受精結(jié)局無明顯相關(guān)性。

2.5 維生素D 與抑郁癥

多囊卵巢綜合征已被證實(shí)與遺傳、社會心理、環(huán)境等多方面密切相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，約有34～64%的PCOS 患者患有抑郁癥，易出現(xiàn)煩躁不安、抑郁及抵觸的情緒，影響其生活質(zhì)量。華飛等人[24]發(fā)現(xiàn)，維生素D 是抑郁癥的獨(dú)立危險因素。維生素D 可刺激神經(jīng)系統(tǒng)，引導(dǎo)大腦分化和大腦功能的變化，其缺乏可能與精神分裂癥、老年癡呆癥、抑郁癥等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)。VitD 與抑郁癥的相關(guān)機(jī)制多考慮：(1)人腦主要通過杏仁核調(diào)節(jié)情緒和行為，研究發(fā)現(xiàn)大腦許多區(qū)域如海馬回、下丘腦、杏仁核等神經(jīng)元中存在維生素D 受體，維生素D 水平可影響杏仁核的正常功能[25]。(2)維生素D 缺乏可影響神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)、腦組織發(fā)育等生理過程，可通過其抗氧化作用提高神經(jīng)突出的轉(zhuǎn)換效率，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，推測低維生素D 水平參與PCOS 患者抑郁癥的發(fā)生。(3)VitD 可參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶基因的表達(dá)，與抑郁癥相關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，多囊卵巢綜合征可能是一種與維生素水平相關(guān)的生殖內(nèi)分泌及代謝紊亂疾病，其發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，維生素D 參與了PCOS 的發(fā)生發(fā)展，維生素D 對多囊卵巢綜合征的影響表現(xiàn)在肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、不孕癥及抑郁癥等各個方面，維生素D 補(bǔ)充治療可能是多囊卵巢綜合征患者新的治療手段之一，仍需要更具代表性的大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)維生素D 對多囊卵巢綜合征的治療作用。