消融治療在初發(fā)局限性前列腺癌中的進(jìn)展

楊小康，胡自力

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶)

0 引言

世界范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第二大惡性腫瘤，死亡率位居第六位，預(yù)計(jì)2018 年新增127.6 萬例，死亡35.9 萬例[1]。初次確診的前列腺癌患者中絕大多數(shù)為局限性前列腺癌，對初發(fā)局限性前列腺癌初始治療方案有根治性前列腺切除術(shù)、根治性放射治療以及觀察治療三種主流方式。而消融治療作為治療局限性前列腺癌的一種方式，其使用不同的能量方式，如熱能、化學(xué)能，對目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行破壞，是近年來適應(yīng)微創(chuàng)發(fā)展趨勢的治療技術(shù)。因其相對微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的治療手段，提高了患者術(shù)后生活質(zhì)量，正逐漸受到重視。本文擬就消融治療的代表，冷凍療法(Cryosurgery)、高強(qiáng)度聚焦超聲消融(highintensity focused ultrasound ablation，HIFU)及光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy) 三種消融治療方式在初發(fā)局限性前列腺癌中的治療進(jìn)展，包括治療機(jī)制、治療方式、治療效果及并發(fā)癥等進(jìn)行綜述，以闡明消融治療在局限性前列腺癌中的地位，尤其是明確其重要性。

1 冷凍療法

1.1 作用機(jī)制

冷凍療法具體生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，尚未完全理解，可能的機(jī)制有降溫破壞、微血管破壞及免疫調(diào)控3 種機(jī)制。急劇的降溫使得細(xì)胞外液形成冰晶，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的變化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由水被吸到細(xì)胞外，致使蛋白質(zhì)變性；進(jìn)一步下降的溫度使細(xì)胞內(nèi)液形成冰晶而導(dǎo)致細(xì)胞膜、細(xì)胞器以及細(xì)胞骨架的直接破壞；微血管破壞導(dǎo)致微循環(huán)障礙以及微血栓的形成進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性缺氧及出血性壞死；壞死的細(xì)胞將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)釋放到細(xì)胞外，引發(fā)主動(dòng)的免疫反應(yīng)[2,3]。一般認(rèn)為-40℃為冷凍療法的治療閾值，低于此溫度可以保證腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器及其附屬結(jié)構(gòu)的完全消融溫度[4]。

1.2 治療方式

圍手術(shù)期的準(zhǔn)備包括術(shù)前的灌腸，手術(shù)當(dāng)天靜脈預(yù)防使用抗生素，在術(shù)后一周口服氟喹諾酮類抗生素進(jìn)行預(yù)防抗感染治療?；颊咴谘祷蛘呷砺樽硐氯“螂捉厥?，先行恥骨上膀胱造瘺留置沖洗管持續(xù)溫水沖洗膀胱-前列腺-尿道，以防止黏膜凍傷或黏膜剝脫，且術(shù)后行膀胱沖洗可減少膀胱出口梗阻的發(fā)生率[5]。向超細(xì)針中灌注冷凍劑(通常為氬氣)，快速降溫，這時(shí)已經(jīng)插入組織中的超細(xì)針會(huì)導(dǎo)致周圍組織細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液因溫度的急劇下降(通?？蛇_(dá)到-40℃)而形成冰晶，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死；之后再通入氦氣以使得凍住的組織緩慢升溫，如此將快速降溫與緩慢升溫相重復(fù)2 次至將整個(gè)腫瘤消融。

1.3 治療效果

冷凍消融技術(shù)至今已為第三代產(chǎn)品，新的冷凍劑氬氣使得安全性得到了保障，同時(shí)由于治療方式尤其是高精度經(jīng)直腸超聲(TRUS) 的應(yīng)用，治療針不再經(jīng)尿道而改為經(jīng)會(huì)陰部使得并發(fā)癥的發(fā)生率大大降低[6]。Long 等[7]一項(xiàng)多中心回顧性研究對975 名局限性前列腺癌并選擇冷凍消融作為初始治療方案的患者，根據(jù)D'Amico 危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)將其分為低危、中危、高危三個(gè)組，分別人數(shù)占25%，34%，和41%，中位隨訪24 個(gè)月，治療后PSA 最低值低于1.0 ng/mL 和低于0.5 ng/mL 在三個(gè)組分別為76% 和60%，71% 和45% 與61% 和36%；全 體 活 檢 陽 性 率為18%。與根治性放射治療相比較，多項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)[8，9，10]表明二者在總體生存期(overall survival)、疾病特異生存期(Disease specific survival)、無疾病生存期(Disease-free survival) 方面均無明顯差異，但在尿失禁與尿潴留發(fā)生率、性功能保留率方面二者尚存在較大爭議[11]。在與根治性手術(shù)( 包括開放與機(jī)器人輔助)相比較的隨機(jī)試驗(yàn)中，在總體生存期、疾病特異生存期方面，根治性手術(shù)顯示出較高優(yōu)勢[12]。近年來使用局灶消融的冷凍療法在一組最大病例數(shù)的回顧性隊(duì)列研究中表明，局灶消融患者與全腺消融患者相比腫瘤控制率相當(dāng)，但在泌尿生殖功能保留方面顯示出較高的優(yōu)勢[13]。

1.4 并發(fā)癥

初次冷凍消融術(shù)后常見的并發(fā)癥包括陰囊腫脹，陰莖刺痛，以及盆部疼痛，發(fā)生率分別為18%，15% 和12%，且絕大部分病人在三個(gè)月內(nèi)能自行恢復(fù)。其他并發(fā)癥包括組織剝脫(3%)，尿失禁(4%)，尿潴留(2%)以及尿道直腸瘺(0.4%)[14]。術(shù)后性功能障礙在不同文獻(xiàn)中有較大差異，一度居高不下，甚至高達(dá)100%。包含最大冷凍治療數(shù)的數(shù)據(jù)庫COLD(Cryo On-Line Data) 顯示[15]，在行全腺消融術(shù)的1198 名患者中，術(shù)后性功能障礙發(fā)生率約30%。

2 高強(qiáng)度聚焦超聲

2.1 作用機(jī)制

高強(qiáng)度聚焦超聲是將體外發(fā)射的超聲波在體內(nèi)聚焦，利用超聲的物理效應(yīng)包括熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)等，使焦點(diǎn)處組織發(fā)生不可逆的凝固性壞死，而對正常組織沒有明顯影響。傳統(tǒng)認(rèn)為，HIFU 消融腫瘤主要是依靠其熱效應(yīng)。

2.2 治療方法

現(xiàn)國際占主導(dǎo)地位的是Ablatherm(EDAP TMS，F(xiàn)rance) 與Sonablate500(Focus Surgery Inc， US)兩種治療機(jī)[16]。為使成像更加清晰，兩種不同的設(shè)備均為經(jīng)直腸途徑工作，相比較于經(jīng)會(huì)陰避開了盆骨和恥骨聯(lián)合的遮擋，且對于前列腺后方的病灶能更好處理。現(xiàn)二者均可以超聲或者多維MRI 進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測。

2.3 治療效果

HIFU 治療目前仍然缺少與傳統(tǒng)治療方式相比較的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，也還未被任何指南納入首選治療方法。在所有治療后二次強(qiáng)制活檢的治療中，經(jīng)HIFU 治療后內(nèi)周帶和外周帶陽性率分 別 為6.0%-11.5% 和7.7%-10.0%[17-19]。Ganzer 等[16]通 過 單中心回顧性研究，對在1997-2009 年間行HIFU 初始治療的538名局限性前列腺癌患者，平均隨訪8.1 年，發(fā)現(xiàn)5 年和10 年無生化復(fù)發(fā)生存率分別為81% 和61%，其中5 年隨訪中PSA 最低值＜0.2 ng/mL，介于0.21-1 ng/mL 和＞1 ng/mL 分別為91%，67%和27%(P＜0.001)；前列腺癌特異性死亡人數(shù)為18 人(3.3%)；27人(5.0%) 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。Thueroff 等[20]通過術(shù)前行TURP 切除部分前列腺再行HIFU 消融治療704 名局限性前列腺癌患者，平均隨訪時(shí)間為5.1 年，10 年無瘤生存率為99%，10 年無轉(zhuǎn)移生存率為95%，表明對于體積較大的前列腺消融術(shù)前性TURP 術(shù)可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Crouzet 等[21]于1997-2009 年間對1002名局限性前列腺癌患者行HIFU 全腺消融，10 年無瘤生存率為97%，10 年無轉(zhuǎn)移生存率為94%。在與冷凍療法相對比的研究中表明，HIFU 在腫瘤控制率方面稍遜于冷凍療法，而二者在術(shù)后并發(fā)癥方面無顯著差異[22]。

2.4 并發(fā)癥

HIFU 治療后最常見的并發(fā)癥為膀胱出口梗阻，不同程度尿失禁和勃起功能障礙，嚴(yán)重且少見的有尿道直腸瘺。Ganzer 等[16]的研究中，28.3%術(shù)后存在膀胱出口梗阻，尿失禁輕、中、重度分別為13.8%，2.4% 和0.7%，0.7% 發(fā)生尿道直腸瘺，在術(shù)前仍有性生活人中約25.4%保留了性功能。近年來由于定位技術(shù)、活檢準(zhǔn)確性的提升，HIFU 已經(jīng)可以被越來越多用于局灶消融(focal ablation)。局灶消融的本意是保留住未被腫瘤侵犯的前列腺組織，尤其是雙側(cè)或單側(cè)的神經(jīng)血管束，從而降低術(shù)后常見并發(fā)癥的發(fā)生率。據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，采用局灶消融的方法術(shù)后勃起功能障礙、尿失禁的發(fā)生率分為0%到48%和0%到50%[23]。但考慮到各個(gè)中心對尿失禁等的定義不盡統(tǒng)一，異質(zhì)性和有限的病例數(shù)可能使得這一數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3 光動(dòng)力療法

3.1 作用機(jī)制

光動(dòng)力療法，是近年來新興的針對腫瘤或者癌前病變，以血管為靶向的治療方法，目前在皮膚科、呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科中已得到較廣泛的應(yīng)用。目前光敏劑絕大部分為卟啉的衍生物，因?yàn)檫策枪曹椀?包含多個(gè)雙鍵)，可以有效地吸收可見光波長的光，光敏劑受激發(fā)可使細(xì)胞內(nèi)線粒體和周圍膜內(nèi)自由基產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致局部血管組織損傷，從而起到破壞腫瘤組織尤其是其血管的目的[24]。新出現(xiàn)的光敏劑，5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其酯化形式甲基氨基乙酰丙酸甲酯(MAL)，可更快達(dá)到興趣區(qū)域的吸收峰，且能夠最大程度吸收特定波長的可見光，使得其應(yīng)用也越來越廣泛。而針對深藏體內(nèi)的器官來說，適用于淺表組織的光敏劑可能并不是最佳選擇，對于前列腺癌來講，帕利泊芬(Padeliporfin，一種新型的帶負(fù)電荷的水溶性鈀-細(xì)菌葉綠素衍生物，分離自深海細(xì)菌)顯示出較好的前景[25]。

3.2 治療方式

光動(dòng)力療法通常只需要兩步即可完成治療，第一步，通過口服或者靜脈注射的方式使光敏劑被人體吸收至興趣區(qū)域，幾分鐘到兩天不等，而這期間病人應(yīng)避免暴露在陽光下以避免皮膚損傷；第二步，向興趣區(qū)域插入光纖，通常為發(fā)射特定波長的可見光或近紅外光，照射一定時(shí)間即可將靶區(qū)消融[24]。

3.3 治療效果

在經(jīng)過1 期、2 期單臂試驗(yàn)確定4 mg/kg 為最佳劑量后，Azzouzi 等[26]利用帕利泊芬作為光敏劑，在一項(xiàng)隨機(jī)對照開放性3期實(shí)驗(yàn)中，將413 名初診為低危局限性前列腺癌的患者隨機(jī)分為光動(dòng)力療法組與觀察治療組，所有患者之前未接受過任何治療，使用753nm 可見光平均能量150 mW/cm，平均治療22 分鐘15 秒，平均隨訪24 個(gè)月。光動(dòng)力療法組進(jìn)展為中?；蛘吒呶＝M人數(shù)顯著低于觀察治療組(28%比58%，校正危險(xiǎn)比0.34，95%置信區(qū)間0.24-0.46，P＜0.0001)。24 個(gè)月后再次性穿刺活檢，光動(dòng)力療法組陰性率顯著高于觀察治療組(49%比14%，校正危險(xiǎn)比3.67，95%置信區(qū)間2.53-5.33)。另一項(xiàng)對行光動(dòng)力療法后局部穿刺證明復(fù)發(fā)的病人行根治性手術(shù)治療，平均隨訪10 個(gè)月，也顯示出較滿意結(jié)果[27]。以上研究結(jié)果表明，光動(dòng)力療法有望成為局限性前列腺癌觀察治療的替代治療方案。目前光動(dòng)力療法只在初發(fā)的局限性前列腺癌中有應(yīng)用，未來隨著臨床需求的進(jìn)展，光動(dòng)力療法可能也與其他局灶療法一樣在前列腺癌挽救性治療，甚至在肝癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤中也會(huì)占有一席之地。

3.4 并發(fā)癥

在Azzouzi 等[26]的研究中，光動(dòng)力療法最為常見的并發(fā)癥為前列腺炎(2%)，其次為急性尿潴留(2%) 和性功能障礙(1%)。病人能夠很好地耐受并且大大減少了并發(fā)癥的發(fā)生。

4 小結(jié)

上述三種最具前景的治療方式目前均可以行全腺消融或僅消融被認(rèn)為是腫瘤所累及的部分，如次腺消融、半腺消融、局灶消融，絕大部分研究也證實(shí)了對單側(cè)或者雙側(cè)神經(jīng)血管束的保留能夠增加術(shù)后泌尿生殖功能的保留幾率，同時(shí)也能夠保持良好的腫瘤控制率。但即使是作為開展最早、技術(shù)最成熟的冷凍療法，仍尚無統(tǒng)一的適應(yīng)證，也缺乏統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)，這一方面是因?yàn)楦髦行碾S著治療經(jīng)驗(yàn)的積累逐漸形成各自的納入標(biāo)準(zhǔn)，各標(biāo)準(zhǔn)之間存在較大異質(zhì)性難以統(tǒng)一；另一方面隨著技術(shù)的進(jìn)步、患者對新興消融技術(shù)的旺盛需求，以前的相對甚至是絕對禁忌癥也逐漸被突破。近年來，對于非全腺消融(次腺消融、半腺消融、局灶消融)的合理性也存在較大爭議，爭論主要圍繞在必要性上面展開。反對者認(rèn)為，傳統(tǒng)的根治性治療方式，包括根治性手術(shù)、根治性放療，已經(jīng)被證明為腫瘤控制最有效的手段，而對于不適合行根治性手術(shù)的患者可以予以觀察治療，尤其是在觀察治療能夠大幅度降低根治性治療并發(fā)癥提高生存質(zhì)量的情況下[28]；并且術(shù)前的評估往往會(huì)過低評價(jià)腫瘤侵犯的區(qū)域而導(dǎo)致不徹底的消融[29]。

消融治療目前還用于根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)、放射治療( 包括外照射、近距離粒子植入治療)后復(fù)發(fā)、無轉(zhuǎn)移去勢抵抗型前列腺癌的挽救性治療。小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，姑息性的冷凍療法能夠減輕進(jìn)展期前列腺癌患者的下尿路、血尿等癥狀[30]；HIFU 對于骨轉(zhuǎn)移的患者能夠降低骨痛的發(fā)生率和發(fā)生程度[31]。以上均顯示出消融治療廣闊的應(yīng)用前景，但其相關(guān)腫瘤結(jié)局及并發(fā)癥需要更多的臨床驗(yàn)證，對于患者的選擇也應(yīng)充分評估及篩選。我們有理由相信隨著時(shí)間的推移，技術(shù)的進(jìn)步，臨床經(jīng)驗(yàn)的豐富，以冷凍療法、高強(qiáng)度聚焦超聲消融、光動(dòng)力療法為代表的消融治療方法必將在前列腺癌治療中占有一席之地。