腸道菌群在婦產(chǎn)科疾病中的研究進展

羅文婷，李奕祺，王小紅,楊柳

(1.福建中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，福建 福州；2.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州；3.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 福州)

0 引言

腸道菌群與宿主是共生互利的關系，正常微環(huán)境中各菌群之間、菌群與宿主之間處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，當此平衡被打破，腸道菌群失調(diào)則影響宿主的健康。腸道菌群種類龐大，在健康人體的胃腸道細菌中以擬桿菌門和厚壁菌門為主[1]。其在人體能量及物質(zhì)代謝、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)應答等生理活動中具有不可替代的作用。近年來越來越多的研究表明腸道微生物可以作為疾病和健康的重要調(diào)控因素，Robles 等[2]人證明了腸道菌群的正常定植與宿主健康有重要關聯(lián)。腸道微生物組成和數(shù)量的變化與肥胖、糖尿病、惡性腫瘤和婦科疾病[3]等的發(fā)生發(fā)展都有著密切的關系。宿主為菌群提供寄生地和養(yǎng)分，而菌群幫助宿主代謝和營養(yǎng)吸收，為研究人體腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)提供了新的思路。本文將對國內(nèi)外關于腸道菌群在婦產(chǎn)科疾病中的研究現(xiàn)狀進行詳細論述。

1 腸道菌群與多囊卵巢綜合征(PCOS)

PCOS 是目前臨床最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，主要特征為稀發(fā)排卵或不排卵、多毛、肥胖、雄激素升高、胰島素抵抗及多囊樣卵巢，繼而可導致無排卵性不孕及代謝系統(tǒng)的一系列并發(fā)癥。目前PCOS 的診治和研究范疇已涉及代謝性疾病、腫瘤等領域。腸道菌群參與了人體能量及物質(zhì)代謝等多種生理活動，PCOS 作為一種內(nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病機制及臨床特征與代謝性因素有著密不可分的關系。劉慧萍等[4]研究證實腸道菌群紊亂與PCOS的發(fā)生、發(fā)展及其代謝因素有著密切的聯(lián)系。Torres 等[5]研究結(jié)果同樣表明，腸道微生物組的營養(yǎng)不良可能在PCOS 中起因果作用，而腸道微生物組的調(diào)節(jié)可能是PCOS 的潛在治療選擇。Liu 等[6]實驗研究證實腸道菌群的改變與PCOS 表型顯著相關，結(jié)果顯示PCOS 與非肥胖對照組的腸道微生物種類存在顯著差異。上述均說明腸道菌群與PCOS 發(fā)生、發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。隨著對PCOS腸道菌群中的特異功能菌譜更深入檢測，未來將可以有針對性的選擇相關菌種對PCOS 進行治療。

2 腸道菌群與子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)

EMT 是由于具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外的其他部位所引致。臨床上表現(xiàn)為伴隨月經(jīng)周期的規(guī)律性盆腔疼痛和不孕。越來越多的研究結(jié)果表明，EMT 是與炎癥相關的雌激素依賴性疾病，這提示經(jīng)血逆流現(xiàn)象可能只是誘發(fā)因素，盆腔外環(huán)境的改變可能是EMT 的內(nèi)在發(fā)表機制。Bailey 等[7]發(fā)現(xiàn)患有EMT 的猴子的腸道菌群譜確實發(fā)生了改變。Yuan 等[8]發(fā)現(xiàn)了子宮內(nèi)膜病變持續(xù)存在42 天的小鼠腸道會形成獨特的菌群，并提示EMT 小鼠的F/B 比值升高，雙歧桿菌增多。另外，腸道菌群被證實參與了機體雌激素的調(diào)節(jié)，腸道菌群紊亂使血液中雌激素水平升高，進一步刺激異位內(nèi)膜病灶生長[3]。據(jù)此能夠看出子宮內(nèi)膜異位癥與腸道菌群之間存在一定相關性。

3 腸道菌群與妊娠期并發(fā)癥

腸道菌群的失衡與人體一系列代謝紊亂有關。正常腸道菌群刺激人體免疫系統(tǒng)，增強抵抗力。腸道菌群結(jié)構(gòu)異常導致的腸道炎癥性改變是多器官系統(tǒng)代謝性疾病的始動者。妊娠期營養(yǎng)代謝加快，激素狀態(tài)改變，胃腸道發(fā)生系列重構(gòu)，腸道菌群組成也發(fā)生相應改變。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期腸道菌群發(fā)生顯著改變，與多種代謝及炎癥性疾病具有相似性[9]。妊娠與腸道菌群的多樣性、豐富度及腸道免疫基因表達相關[10]。

3.1 腸道菌群與妊娠期糖尿病(GDM)

GDM 是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一。GDM 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年升高，其結(jié)局對新生兒造成不良影響，如胎兒畸形、巨大、新生兒窒息、低血糖等。此外，GDM 患者及其子女在以后的生活中更容易發(fā)生2 型糖尿病(T2DM)。GDM 是一種短暫的狀態(tài)，葡萄糖穩(wěn)態(tài)通常在分娩后不久恢復。近年來隨著對腸道菌群及益生菌的深入研究，發(fā)現(xiàn)GDM 孕婦存在腸道菌群失調(diào)，其可能通過胰島素抵抗、炎癥反應、能量及物質(zhì)代謝等機制互相作用而致病。Crusell 等[11]研究發(fā)現(xiàn)GDM 婦女的腸道菌群在多個水平異常，并證實GDM 與腸道菌群組成被破壞有關，并且在妊娠晚期仍然可以檢測到腸道菌群特征的差異。Kuang 等[12]研究中顯示腸道菌群可預測GDM 狀態(tài)，并暗示腸道菌群的組成變化可潛在地識別具有GDM 風險的個體。研究者[13]進一步研究發(fā)現(xiàn)GDM 孕婦腸道菌群中厚壁菌、大腸桿菌增加，而擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌減少。綜上可知，GDM 孕婦出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，并通過一定的機制作用于GDM，影響其發(fā)生與發(fā)展。

3.2 腸道菌群與妊娠期肥胖

妊娠期肥胖分為肥胖婦女妊娠(孕前肥胖)和妊娠期體重過度增加。研究[14]證實妊娠期孕婦的腸道菌群組成變化與孕期體重過度增加相關，妊娠期體重過度增加的孕婦其腸道菌群中大腸埃希菌數(shù)量增多，而雙歧桿菌屬減少。Smid 等[15]研究表明孕婦腸道菌群的多樣性與妊娠體重中位數(shù)(GWG)相關，GWG 與擬桿菌屬呈正相關，與雙歧桿菌屬呈負相關。上述研究提示肥胖孕婦腸道菌群與正常體重孕婦有顯著不同，腸道菌群紊亂可導致妊娠期肥胖的發(fā)生。

3.3 腸道菌群與子癇前期

子癇前期指妊娠20 周后出現(xiàn)血壓升高和蛋白尿等癥狀，是孕產(chǎn)婦及圍生兒患病率和死亡率升高的主要影響因素之一，發(fā)生率約為5%。目前子癇前期的病因及發(fā)病機制尚不清楚。正常妊娠時腸道菌群及其代謝會發(fā)生與宿主生理和免疫基本一致的變化。由此可見，腸道菌群可對子癇前期產(chǎn)生一定的影響。有文獻[16]指出部分腸道菌群可通過各種機制作用引起子癇前期的發(fā)病。而另有研究者[17]發(fā)現(xiàn)增加膳食纖維攝入量可降低妊娠期子癇前期的發(fā)病風險。通過檢閱大量文獻，表明腸道菌群與子癇前期的發(fā)病及進展有密切關系，未來可將通過調(diào)整腸道菌群作為子癇前期的治療新方向。

3.4 腸道菌群與早產(chǎn)

早產(chǎn)被定義為妊娠28～37 周的新生兒分娩。有文獻表示早產(chǎn)兒在學校有特殊教育需求的風險更高。亦有文獻提出極度早產(chǎn)的嬰兒有死亡和殘疾的危險。母胎之間的腸道菌群會發(fā)生關聯(lián)[18]。Dahl 等[19]表明早產(chǎn)產(chǎn)婦的腸道菌群多樣性較低，其腸道菌群中雙歧桿菌屬、鏈球菌屬以及梭菌目均明顯降低。這些研究均說明，腸道菌群與早產(chǎn)存在密切的聯(lián)系，但還需要更多的臨床研究進一步證實。

4 腸道菌群與子宮肌瘤

子宮肌瘤是目前臨床婦產(chǎn)科疾病中最常見的良性腫瘤之一，在育齡女性群體中發(fā)病率約為23%，近年來大量醫(yī)學者的研究已證實，子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展有賴于女性體內(nèi)性激素，雌激素水平是子宮肌瘤發(fā)病的一個獨立影響因素，而腸道菌群組成和數(shù)量的改變，對人體內(nèi)分泌及性激素水平狀態(tài)存在顯著影響。張亞芳等[20]研究表明腸道菌群總數(shù)、雙歧桿菌和乳酸桿菌水平與子宮肌瘤發(fā)病呈正相關；擬桿菌、梭桿菌、變形桿菌與子宮肌瘤發(fā)病呈負相關。而Clarke 等[21]研究也證實腸道菌群紊亂可打破免疫系統(tǒng)的平衡，激活免疫因子從而引發(fā)子宮肌瘤。研究[22-23]表明腸道菌群可通過調(diào)節(jié)生長因子導致子宮肌瘤。子宮肌瘤的發(fā)生是多個因素相互作用的結(jié)果，腸道菌群可通過對人體內(nèi)免疫系統(tǒng)、性激素及生長因子的影響，從而導致子宮肌瘤的發(fā)生。

5 腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科腫瘤，可分為1、2 型子宮內(nèi)膜癌，該病發(fā)病率逐年上升。有文獻表示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與PCOS、肥胖、胰島素抵抗(IR)、高雌激素水平等風險因素有關。已有研究證明[3]腸道菌群平衡失調(diào)會影響炎癥反應及雌激素代謝水平，而這2 種病理狀態(tài)會導致子宮內(nèi)膜癌。研究者[24]認為機體內(nèi)雌激素水平受代謝綜合征、PCOS、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌反向影響，且代謝綜合征、PCOS、子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜癌存在相互作用[3]。以上研究可表明腸道菌群紊亂是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的原因之一。隨著現(xiàn)代醫(yī)學研究進展，在未來調(diào)解腸道菌群或可作為晚期或者復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療手段。

6 腸道菌群與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是一種罕見的醫(yī)源性卵巢刺激并發(fā)癥，通常發(fā)生在黃體期或妊娠早期。其臨床表現(xiàn)為胃腸道不適、腹腔積液、胸腔積液、少尿、卵巢增大等，嚴重可危及生命。莫毅等[25]研究表明外源激素的使用會影響大鼠腸道菌群的平衡狀態(tài)，激素使用的劑量與機體內(nèi)部分益生菌呈負相關，而與致病菌及未定義菌群呈正相關，最終導致OHSS 的發(fā)生。目前，關于腸道菌群與OHSS 的相關性研究報道十分稀少。未來在臨床上是否可將腸道菌群作為預測OHSS 的生物標志物，還需進行更深入的研究來評估兩者之間的關系。

7 腸道菌群與盆腔器官脫垂(POP)

盆腔器官脫垂(POP)是指由于各種原因引起盆底支持力量減弱而導致的盆腔器官移位、功能異常的一類疾病，是婦科常見疾病之一。POP 的發(fā)病率隨著人口的老齡化和對生活質(zhì)量要求的提高正逐年上升。當前有研究表明造成POP 的危險因素主要有肥胖、妊娠、分娩方式、既往有盆腔手術(shù)史以及遺傳因素等。蘭健[26]發(fā)現(xiàn)肥胖患者POP 的發(fā)生率為60%。Hao 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖群體的腸道菌群中擬桿菌、大腸埃希菌及雙歧桿菌降低。當前有研究表明POP 與雌激素水平密切相關[28]。而Poutahidis 等[29]發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅受性激素的影響，而且腸道菌群本身也影響血清性激素水平。因此，從上述研究中我們預測腸道菌群與POP 有密切聯(lián)系，若能證實兩者之間的相關性，便可為預防POP 的發(fā)生、發(fā)展提供新靶點。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，腸道菌群失調(diào)對婦產(chǎn)科疾病的發(fā)生有重要的作用，但每個疾病的腸道菌群變化有顯著差異。近年來腸道菌群成為了醫(yī)學研究的一個熱點及難點，隨著代謝組學、分子生物學等技術(shù)的成熟，對腸道菌群研究的深入，有利證實了腸道菌群與人體生理功能有著緊密的聯(lián)系。在臨床上對腸道菌群繼續(xù)深入探索，可為腸道菌群與婦產(chǎn)科疾病的關系及作用機制提供有力依據(jù)，并為婦產(chǎn)科疾病的預防、診斷及治療提供新思路。