前庭性偏頭痛眼球運(yùn)動(dòng)障礙研究進(jìn)展

李一青，鞠奕

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心血管神經(jīng)學(xué)科，北京)

0 引言

眼球運(yùn)動(dòng)檢查是眩暈查體的重要組成部分，眩暈發(fā)作的患者在發(fā)作期常常會(huì)出現(xiàn)許多眼征，認(rèn)識(shí)和捕捉到這些眼征，有助于診斷和鑒別診斷眩暈相關(guān)疾病。前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM) 是常見(jiàn)的引起眩暈和偏頭痛的疾病，患者在發(fā)作間期進(jìn)行體格檢查常無(wú)明顯異常體征，但發(fā)作期異常體征的比率較高，如自發(fā)性眼震和位置性眼震等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有研究采用眼震電圖或者眼震視圖記錄VM 患者的眼球運(yùn)動(dòng)情況，包括眼球震顫和非眼震類眼球運(yùn)動(dòng)異常。由于VM 主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性眩暈，故常常需要與以下疾病鑒別：良性陣發(fā)性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、梅 尼 埃 病(Meniere’s disease，MD)、和前庭陣發(fā)癥(vestibular paroxysmia，VP)；眼球運(yùn)動(dòng)檢查有助于鑒別這些疾病。故本文就VM 患者的不同時(shí)期和其他相關(guān)疾病的眼球運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 前庭性偏頭痛眼球運(yùn)動(dòng)的特征

1.1 發(fā)作期

早期有研究示77.5%VM 患者發(fā)作期存在明確的前庭和/ 或耳蝸系統(tǒng)功能異常，其中18.8% 起源于中樞，28.8% 為外周性，30%性質(zhì)不明[1]。而后小樣本的研究顯示發(fā)作期70%VM 患者可出現(xiàn)病理性眼球震顫，其中50% 為中樞源性，15% 為外周源性，35% 來(lái)源不明確[2]。有多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)VM 患者不同時(shí)期的眼球運(yùn)動(dòng)情況，這些研究中發(fā)作期通常指患者頭暈或眩暈發(fā)作，而Polensek 等的研究中發(fā)作期指偏頭痛發(fā)作。

1.1.1 自發(fā)眼震

自發(fā)眼震(spontaneousnystagmus，SN)是在靜止?fàn)顟B(tài)下，頭正位正視前方，不加任何誘發(fā)條件下存在的眼震，與兩側(cè)前庭神經(jīng)核靜息電位的對(duì)稱性相關(guān)。VM 患者發(fā)作期的自發(fā)眼震出現(xiàn)率為16～45%[2-5]，中樞性和外周源性均存在。患者自發(fā)眼震慢相角速度為3～33°/s，水平、垂直和旋轉(zhuǎn)方向均存在，以水平方向?yàn)橹?；隨訪至非發(fā)作期時(shí)自發(fā)性眼震消失[2]。另一研究發(fā)現(xiàn)VM 患者在固定的中央眼位均未觀察到眼震；但在覆蓋去固視后，16%的患者表現(xiàn)出垂直性自發(fā)眼震[3]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)VM 患者的自發(fā)眼震有潛伏期，持續(xù)時(shí)間≥50s，可被固視抑制[5]。

VM 患者凝視誘發(fā)性眼震(gaze-evoked nystagmus，GEN)的出現(xiàn)率為10%～37%，多為水平方向[2,5]。一例VM 患者在水平面出現(xiàn)水平凝視誘發(fā)眼震和擺動(dòng)性眼震；而垂直平面以及癥狀緩解后上述眼震消失[6]。源自于神經(jīng)整合器的維持眼位的信號(hào)不足會(huì)引起GEN，與小腦和腦干疾病有關(guān)，包括前庭小腦(絨球小結(jié)葉)、舌下前置核和前庭內(nèi)側(cè)核[7]。而擺動(dòng)性眼震最常見(jiàn)于小腦病變累及絨球和旁絨球的患者[8]。

VM患者發(fā)作期最常見(jiàn)的異常體征為位置性眼震(positionalnystagmus, PN)，出現(xiàn)率為40～100%[2-5，9]。這些研究均發(fā)現(xiàn)PN 方向有水平型、扭轉(zhuǎn)型、水平- 扭轉(zhuǎn)型和垂直型。水平眼震以離地性眼震為主，且多數(shù)為多種體位誘發(fā)下出現(xiàn)，眼震類型多不符合半規(guī)管受累表現(xiàn)。位置性眼震的特點(diǎn)為潛伏期短或無(wú)潛伏期，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，存在注視抑制；保持誘發(fā)位置時(shí)，PN 大多數(shù)是持續(xù)存在的；在離開(kāi)誘發(fā)體位回到平臥位后至少1 次眼震依然存在。有研究指出VM患者的特征性PN 如果出現(xiàn)以下特點(diǎn)，則對(duì)VM 的診斷具有明顯的臨床意義：①純垂直( 上跳/ 下跳) 眼震，沒(méi)有扭轉(zhuǎn)成分；②沒(méi)有潛伏期、沒(méi)有疲勞性；③眼震以恒定的強(qiáng)度在誘發(fā)體位持續(xù)存在；④注視抑制存在；⑤眼震和眩暈可以被抗偏頭痛藥物抑制消失[10]。VM 患者發(fā)作期與水平半規(guī)管BPPV 患者比較，最大慢相角速度(SPVmax) 較小，達(dá)到SPVmax 的時(shí)間較長(zhǎng)及眼震的變化速率較慢，可能是VM 中異常的中樞整合機(jī)制引起紊亂的半規(guī)管旋轉(zhuǎn)信息傳遞，導(dǎo)致變位試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)混合性眼震成分以及多種體位誘發(fā)的平坦型眼震[11]。

VM 患者發(fā)作期搖頭眼震(headshakingnystagmus，HSN)的相關(guān)研究較少，35%VM 患者偏頭痛發(fā)作時(shí)可誘發(fā)出水平搖頭眼震。水平方向搖頭誘發(fā)的眼震方向總是水平的，但表現(xiàn)出自發(fā)水平眼震的受試者中存在眼震方向與水平搖頭眼震方向相反的情況[4]。

1.1.2 非眼震類眼球運(yùn)動(dòng)異常

除眼球震顫之外，發(fā)作期VM 患者也可出現(xiàn)非眼震類眼球運(yùn)動(dòng)異常，最常見(jiàn)的為掃視性跟蹤(saccadic pursuit，SP)[2,3]；此外還有掃視試驗(yàn)異常，如潛伏期延長(zhǎng)、欠沖、過(guò)沖，但發(fā)生率較低。

1.2 非發(fā)作期

66% 的VM 患者非發(fā)作期存在中樞眼球運(yùn)動(dòng)異常，25.6% 患者不存在眼球運(yùn)動(dòng)障礙[12]。VM 患者非發(fā)作期的眼動(dòng)障礙類別和出現(xiàn)率見(jiàn)以下。

自發(fā)眼震(0～11%[12-16])

凝視誘發(fā)性眼震(0～27%[12，13，15，16])

位置性眼震(8.3～11%[12，14，16])

分離凝視誘發(fā)眼震(9～24%[12,17])

振動(dòng)誘發(fā)眼震(20.6%[16])

過(guò)度通氣誘發(fā)眼震(19.5～22.5%[16])

搖頭眼震(18.3～38%[15-17])

掃視性跟蹤(8.6～48%[12,13])

VM 患者非發(fā)作期的眼球運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)率隨時(shí)間逐漸增加。對(duì)非發(fā)作期的VM 患者進(jìn)行平均9 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)眼動(dòng)異常率從最初的16% 增加到41%，最常見(jiàn)的是位置性眼震(28%)，其中18% 為明確的中樞性位置性眼震[18]。另一研究發(fā)現(xiàn)VM 患者非發(fā)作期最常見(jiàn)的中樞性眼球運(yùn)動(dòng)異常(central ocular motor dysfunctions，COMD)為掃視性跟蹤，可以為垂直性和水平性；隨訪期間，COMD 出現(xiàn)率從20% 增加至63%；在隨訪期間，COMD 的出現(xiàn)對(duì)于診斷VM 具有90.5%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。但主要是輕度異常，而且一旦出現(xiàn)，很多年的隨訪中并不加重或消失。偏頭痛的預(yù)防治療可以有效阻止COMD 的惡化發(fā)展[19]。

2 其它疾病患者的眼動(dòng)異常特點(diǎn)

2.1 BPPV[20]

典型的BPPV 患者進(jìn)行位置試驗(yàn)可誘發(fā)出特征性位置性眼震，如后半規(guī)管BPPV 在Dix-Hallpike 試驗(yàn)或側(cè)臥試驗(yàn)中患耳向地時(shí)出現(xiàn)帶扭轉(zhuǎn)成分的垂直上跳性眼震，由激發(fā)頭位回復(fù)至坐位時(shí)眼震方向逆轉(zhuǎn)。外半規(guī)管BPPV 眼震分為：①水平向地性( 后臂管石癥)；②水平離地性，經(jīng)轉(zhuǎn)換手法或能自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)樗较虻匦匝壅?前臂管石癥)；③水平離地性眼震不可轉(zhuǎn)換(嵴帽結(jié)石癥)。前半規(guī)管BPPV 在Dix-Hallpike 試驗(yàn)或正中深懸頭位試驗(yàn)中出現(xiàn)可帶扭轉(zhuǎn)成分的垂直下跳性眼震(垂直成分向下，扭轉(zhuǎn)成分向患耳)。BPPV 患者眼震持續(xù)時(shí)間短暫，大多不超過(guò)1min，但頂石癥的時(shí)間可能超過(guò)1min。另外，水平半規(guī)管BPPV 在一定條件下可見(jiàn)假性自發(fā)性眼震。

2.2 MD

自發(fā)眼震是MD 患者常見(jiàn)的眼球震顫，通常在急性發(fā)作期間或發(fā)作后幾天內(nèi)，存在于20～67%的MD 患者中，但是目前對(duì)于病理性自發(fā)眼震的標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí)[21-23]。MV 患者的自發(fā)眼震方向各不相同，可以持續(xù)朝向患側(cè)，也可以朝向?qū)?cè)，或者隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)周期交替性眼震，因此不能定位受累側(cè)。MD 患者在發(fā)作間期可以觀察異常搖頭眼震、振動(dòng)誘發(fā)眼震、光滑跟蹤和掃視，異常率明顯高于VM 患者[17,24]。

2.3 VP

VP 患者在眩暈發(fā)作時(shí)可觀察到持續(xù)的左跳眼震，幾十秒后會(huì)反轉(zhuǎn)為右跳眼震，持續(xù)約10s，并伴有眩暈。過(guò)度換氣不影響自發(fā)和陣發(fā)性眼震的形式[25]。右側(cè)巨大斜巖部腦膜瘤引起的前庭陣發(fā)癥患者可以觀察到陣發(fā)性右跳、水平扭轉(zhuǎn)眼震，與眩暈發(fā)作存在明顯時(shí)間相關(guān)性，卡馬西平治療有效[26]。

3 前庭性偏頭痛眼球運(yùn)動(dòng)障礙的可能機(jī)制

目前，VM 發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已有多種機(jī)制被提出用于解釋VM 的癥狀，如皮層擴(kuò)散性抑制、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、中樞信號(hào)整合異常和遺傳因素。

有學(xué)者認(rèn)為VM 患者中已經(jīng)觀察到外周和中樞性前庭障礙，累及這兩個(gè)結(jié)構(gòu)的機(jī)制可能更合理，認(rèn)為可能的機(jī)制是神經(jīng)肽，特別是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)，它們?cè)谕庵芎椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)都具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[13]。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system ，TVS)的神經(jīng)活動(dòng)是偏頭痛的主要機(jī)制[27]。TVS 神經(jīng)肽，如P 物質(zhì)和CGRP，可引起血管擴(kuò)張和神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[28-30]。一些神經(jīng)遞質(zhì)也在前庭系統(tǒng)中表達(dá)(如CGRP 和血清素)，可能參與了VM 的病理生理學(xué)[28，31，32]。PET 研究表明腦干中多個(gè)位點(diǎn)與偏頭痛相關(guān)，如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫背核和藍(lán)斑，偏頭痛發(fā)作間期這些位點(diǎn)被持續(xù)激活[33,34]。血氧水平依賴功能性磁共振成像的研究發(fā)現(xiàn)了與偏頭痛有關(guān)的其他結(jié)構(gòu)，如黑質(zhì)、紅核和下丘腦，并與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)相互連接[35]。中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和下丘腦等腦干中樞也與TVS 和前庭核相關(guān)聯(lián)[36,37]。這些相互連接可以調(diào)節(jié) TVS 和前庭系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)，例如，刺激三叉神經(jīng)已經(jīng)被證明可以引起偏頭痛患者的眼球震顫[38]。VM 患者急性發(fā)作期的眼球震顫可由多種刺激誘發(fā)(例如水平搖頭、位置試驗(yàn)，或無(wú)刺激)，同時(shí)也可觀察到掃視性跟蹤、掃視潛伏期延長(zhǎng)、欠沖和過(guò)沖，也說(shuō)明可能不止一個(gè)解剖部位參與引起患者癥狀和體征。一些VM 患者在發(fā)作期的自發(fā)眼震或前庭反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)(即前庭眼震的長(zhǎng)期恒定)可能與前庭過(guò)度興奮性有關(guān)[15，39，40]。然而，這種高興奮性是在外周前庭系統(tǒng)還是腦干水平上，或者是否與小腦或大腦半球?qū)η巴ハ到y(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)目前尚不清楚。

離子通道缺陷可能是同時(shí)涉及外周和中樞前庭結(jié)構(gòu)的另一種機(jī)制。雖然有一些家族性偏頭痛綜合征，如偏癱性偏頭痛或陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)可以發(fā)現(xiàn)某些基因突變，如CACNA1A 或ATP1A2，但在VM 患者中未發(fā)現(xiàn)類似的突變[41]。CACNA1A 基因編碼電壓門控P/Q 型鈣通道的一個(gè)亞單位，其突變可引起至少3 種與鈣通道疾病有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病：陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)2 型、家族性偏癱型偏頭痛1 型和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)6 型[42]。眩暈和偏頭痛癥狀也常見(jiàn)于發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2 型的患者[43]。盡管缺乏單基因遺傳的證據(jù)，但多基因遺傳是否在VM 患者中起作用還需進(jìn)一步的研究。

目前前庭性偏頭痛的診斷主要是基于臨床病史，尚無(wú)可證實(shí)其診斷的特異性臨床體征或?qū)嶒?yàn)室檢查，其眼球運(yùn)動(dòng)障礙亦缺少特異性；但VM 患者在發(fā)作期或發(fā)作間期出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)異常，尤其是位置性眼震，其存在潛伏期短或無(wú)潛伏期，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，注視抑制，多種體位誘發(fā)等特點(diǎn)，不同于BPPV 的典型位置性眼震，可能可以支持VM 的診斷。VM 患者的眼球運(yùn)動(dòng)異常尚無(wú)明確的機(jī)制可解釋，需進(jìn)一步研究進(jìn)行闡明。