慢性胰腺炎疼痛機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展

藍(lán)遠(yuǎn)強(qiáng)，黃麗珍，梁敏，趙素艷，蘇育林

(南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧)

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以慢性進(jìn)行性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細(xì)胞及胰島細(xì)胞損害的一類疾病。CP 通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、消瘦，嚴(yán)重者則出現(xiàn)營養(yǎng)不良，患者后期還可出現(xiàn)腹部包塊、黃疸和糖尿病。其中腹痛是CP 最為常見，治療效果也最難控制的癥狀，有研究報(bào)道85%～90%的CP 患者有明顯的腹痛，因此造成美國每年大約638 百萬美元的損失。持續(xù)性的腹痛嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也是大多數(shù)患者前來就醫(yī)的主要原因。當(dāng)前臨床上還沒有根治慢性胰腺炎的治療方法，主要還是以緩解患者疼痛來進(jìn)行。本文就慢性胰腺炎疼痛發(fā)生機(jī)制以及藥物治療慢性胰腺炎疼痛的目前概況作一綜述。

1 慢性胰腺炎疼痛發(fā)生的機(jī)制

1.1 胰腺壓力增加

胰腺導(dǎo)管內(nèi)壓力持續(xù)升高一直以來都被認(rèn)為是胰腺疼痛的主要原因。胰管內(nèi)壓力正常值一般是8～20mmHg，而CP 患者胰管內(nèi)壓力通常會高出8～10mmHg。胰管內(nèi)的炎癥以及結(jié)石等情況造成的胰膽管交界處出現(xiàn)狹窄、梗阻及壺腹括約肌功能紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)阻礙胰液的正常流出，升高胰管內(nèi)壓，破壞胰腺組織，使胰腺腺泡和小導(dǎo)管破裂，導(dǎo)致胰腺疼痛的發(fā)生。當(dāng)前，測定胰管內(nèi)壓力的主要包括內(nèi)鏡下檢測、手術(shù)和ERCP 技術(shù)。

胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)壓力增高是導(dǎo)致CP 患者疼痛的另一個重要原因。CP 患者的胰腺實(shí)質(zhì)壓力往往可以達(dá)到30mmHg[1]。間隔室綜合征理論[2]認(rèn)為，胰腺實(shí)質(zhì)外包裹著一層被膜，當(dāng)胰腺組織被炎癥因子刺激時便會膨脹，然而被膜的伸展性相對較差，會限制胰腺組織的膨脹，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)壓力增高，胰腺內(nèi)血運(yùn)受阻，供血不足導(dǎo)致無氧代謝、酸中毒，最終形成疼痛。

1.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指在病理?xiàng)l件下，由于活性氧、活性氮的大量生成，或機(jī)體抗氧化能力降低引起的組織氧化損傷過程[3]。氧化應(yīng)激會抑制腺泡細(xì)胞進(jìn)行胞吐，進(jìn)而致使腺泡細(xì)胞的自噬反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致大量的氧自由基等產(chǎn)物進(jìn)入胰腺間質(zhì)，引發(fā)胰腺炎癥。氧自由基也可以激發(fā)胰腺炎相關(guān)蛋白、血栓素、熱休克蛋白、白三烯B4的生成，引起血小板聚集、血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞活化、溶酶體酶的分泌。還有研究發(fā)現(xiàn)，即使在CP 發(fā)作間的無癥狀時期，患者體內(nèi)的氧自由基產(chǎn)物仍然處于高濃度狀態(tài)。

乙醇中毒同樣會通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致慢性胰腺炎的發(fā)生。乙醇及其代謝產(chǎn)物脂肪酸乙酯、乙醛可以導(dǎo)致CYP450 表達(dá)增加，使得氧自由基過剩、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。乙醇中毒引起的CP 患者血清中抗氧化劑水平明顯下降，提示氧化應(yīng)激引起的活性氧自由基的代謝紊亂可導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞的損傷，最終造成胰腺炎癥和疼痛的發(fā)生。

1.3 胰腺神經(jīng)炎性

在胰腺組織中，外周炎癥細(xì)胞浸潤自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)，稱之為胰腺的神經(jīng)炎性[4]。胰腺的神經(jīng)炎性是病變的胰腺神經(jīng)的特點(diǎn)，其可引起CP 患者腹部神經(jīng)病理性疼痛。胰腺的神經(jīng)炎性與以下因素密切相關(guān)：

(1)神經(jīng)生長因子(NGF)與酪氨酸激酶A 受體(TrkA)

NGF 具有調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長和分化的作用，并且作為炎癥疼痛的重要介質(zhì)，NGF 可以促進(jìn)、維持炎癥疼痛的發(fā)生。NGF 主要由肥大細(xì)胞激活后釋放，然后通過激活相應(yīng)的受體，引起神經(jīng)元的敏化，最終導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)在CP 患者的胰腺組織中，NGF 的基因表達(dá)有所升高，但是沒有表現(xiàn)出與疼痛強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)性，反而在檢測酪氨酸激酶A 受體(TrkA)的表達(dá)時發(fā)現(xiàn)其和疼痛強(qiáng)度之間密切相關(guān)。TrkA 是傳入神經(jīng)細(xì)胞上的一種跨膜蛋白，NGF 可以通過激活TrkA，從而引起一系列的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，達(dá)到刺激胰腺周圍神經(jīng)產(chǎn)生疼痛的作用。

(2)瞬時受體電位通道香草酸亞型1(TRPV1)

TRPV1 即辣椒素受體，對包括CP 在內(nèi)的多種疼痛均有調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)在CP 大鼠模型胰腺組織中TRPV1 的表達(dá)水平增加，但尚未證實(shí)CP 患者的疼痛強(qiáng)度和TRPV1 存在聯(lián)系。在一項(xiàng)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)[4]，CP 大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中NGF，TrkA，PAR-2 和TRPV1 受體的表達(dá)上調(diào)。TrkA 受體與PAR-2 受體之間或許有協(xié)同作用。在慢性胰腺炎模型中，NGF 阻斷后可顯著減輕胰腺痛覺過敏和軀體疼痛。還降低了TRPV1 的電流密度和開放概率，并減少了表達(dá)TRPV1 的胰腺感覺神經(jīng)元的比例以及這些神經(jīng)元中TRPV1 的水平。該研究結(jié)果也間接說明了TRPV1 與慢性胰腺炎的疼痛密切相關(guān)。

1.4 神經(jīng)重塑

在人類慢性胰腺炎的發(fā)展過程中，由于神經(jīng)周圍的炎癥細(xì)胞浸潤(胰腺的神經(jīng)炎性)，胰腺神經(jīng)發(fā)生了顯著的變化。胰腺神經(jīng)大小增長稱為神經(jīng)肥大，數(shù)量增加稱為神經(jīng)密度增加，胰腺組織中自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)的比例也發(fā)生了改變，這些變化都直接引起疼痛和胰腺神經(jīng)損傷，與神經(jīng)病理性痛密切相關(guān)。生長相關(guān)蛋白-43(GAP-43) 被證實(shí)在神經(jīng)髓鞘的組成及修復(fù)中發(fā)揮重要作用，可作為發(fā)生神經(jīng)重塑的觀察指標(biāo)。有研究表明，GAP-43 在胰腺神經(jīng)損傷后表達(dá)增加，并且與疼痛強(qiáng)度變現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系，這說明了在CP 中胰腺神經(jīng)發(fā)生了重塑。對于神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)治療CP療效不佳，神經(jīng)重塑就可以很好地解釋這個現(xiàn)象。

1.5 脊髓及大腦層面的改變

在痛覺感受神經(jīng)元中產(chǎn)生的動作電位導(dǎo)致在脊髓背角中的痛覺感受神經(jīng)元和二級神經(jīng)元之間的神經(jīng)突觸處釋放神經(jīng)遞質(zhì)例如谷氨酸、CGRP，P 物質(zhì)和BDNF，這種現(xiàn)象被稱為中樞致敏。中樞致敏會造成疼痛的發(fā)生、程度、持續(xù)時間等因素與外周傷害性刺激的存在、強(qiáng)度或持續(xù)時間不吻合。在臨床上，這些改變被稱為痛覺超敏，痛覺過敏以及繼發(fā)性痛覺過敏。慢性胰腺炎疼痛的中樞敏化源于脊髓，減少抑制二級神經(jīng)元的沖動或增強(qiáng)易化，都可以致使內(nèi)臟超敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，“時間總和”效應(yīng)和涉痛區(qū)域增大也是脊髓層面發(fā)生引起疼痛產(chǎn)的機(jī)制。

相關(guān)研究表明，在CP 模型中發(fā)現(xiàn)從腦干RVM(rostral ventromedialmedulla)下行易化通路對疼痛的維持起重要作用。因此，調(diào)節(jié)易化與下行抑制之間的平衡關(guān)系或許對疼痛的發(fā)生發(fā)展有重要作用。另外，大腦皮質(zhì)內(nèi)臟感受區(qū)重組也被證實(shí)與CP 的慢性疼痛和痛覺過敏密切相關(guān)。

2 藥物治療

2.1 胰酶替代治療

CP 早期的病理變化如炎癥、腺管與腺泡的損傷等都會造成胰液的分泌減少。胰酶通常來源于豬胰，其包含了胰蛋白酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等單種酶。胰酶在中性或者是弱堿性環(huán)境中可以分解脂肪，促進(jìn)患者的消化，對于胰腺分泌不足引起的胃腸道癥狀尤為適宜[5]。到目前為止，六種胰酶已獲得FDA 批準(zhǔn)：Creon( 得每通)、Pancreaze(胰脂肪酶膠囊)、Pertzye(胰脂肪酶控釋膠囊)、Ultrase(胰酶緩釋膠囊)、Viokase(胰脂肪酶片)和Zenpep(胰脂肪酶緩釋膠囊)，均為豬源性。馬榮華[6]通過采用“得每通”胰酶替代治療慢性胰腺炎患者，可明顯提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。王冬梅[7]采用復(fù)方胰酶片，侯保全[8]采用米曲菌胰酶片治療慢性胰腺炎患者，均取得了滿意療效。

2.2 奧曲肽

有學(xué)者認(rèn)為，慢性胰腺炎出現(xiàn)的胰管狹窄等胰腺組織病理改變會導(dǎo)致胰液積聚，進(jìn)而造成胰腺的壓力升高，灌注量不足出現(xiàn)組織壞死引起疼痛的產(chǎn)生。奧曲肽具有抑制胰液分泌的功能，從而發(fā)揮降低胰管內(nèi)壓，減輕疼痛的作用。此外奧曲肽還具有抑制炎癥和保護(hù)胰腺細(xì)胞的功能。姜立[9]等采用奧曲肽聯(lián)合胰酶治療慢性胰腺炎腹痛取得了顯著療效，能有效地提高患者生活水平。潘月[10]等在內(nèi)鏡下治療CP 的基礎(chǔ)上加用奧曲肽，可以提高治療效果，減少住院時間，減輕患者疼痛。

2.3 抗氧化治療

正常情況下人體通過日常飲食就可以補(bǔ)充抗氧化劑，但是慢性胰腺炎患者由于胰液的分泌不足，影響胃腸道的正常消化功能，致使抗氧化劑的補(bǔ)充不足，因而慢性胰腺炎患者容易受氧化應(yīng)激的損傷。抗氧化治療對胰腺分泌不足以及胰腺纖維化等情況均有改善作用，可以有效緩解患者的腹痛。一項(xiàng)關(guān)于抗氧化治療慢性胰腺炎疼痛的Meta 分析[11]納入9 個RCT，合計(jì)390 例慢性胰腺炎患者。按治療方法將納入的研究分為抗氧化劑聯(lián)合治療組(硒，β-胡蘿卜素，維生素C、維生素E、蛋氨酸)和單純治療組，結(jié)果顯示抗氧化劑聯(lián)合治療組疼痛評價優(yōu)于安慰劑治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而單純治療組與安慰劑治療組的疼痛評價差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 鎮(zhèn)痛藥

慢性胰腺炎患者鎮(zhèn)痛藥物的使用應(yīng)首選非鴉片類鎮(zhèn)痛藥或非甾體抗炎藥，其次考慮鴉片類藥物中的曲馬多。強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥如阿片類μ 受體激動劑類藥物因其不良反應(yīng)以及成癮性、依賴性，故在其他鎮(zhèn)痛藥物治療無效情況下使用。長期慢性腹痛的患者則應(yīng)避免使用速效鎮(zhèn)痛藥物，可以使用長效以及緩慢進(jìn)入中樞系統(tǒng)的鴉片類藥物。王朝軍[12]等采用全程鎮(zhèn)痛藥物個體化應(yīng)用與管理方式治療慢性胰腺炎腹痛患者，將鎮(zhèn)痛藥物分為三個階段，其一為非鴉片類鎮(zhèn)痛藥物，其次為鴉片類鎮(zhèn)痛藥，其三為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥阿片類μ 受體激動劑，根據(jù)患者的疼痛程度、病情變化以及其他變現(xiàn)出現(xiàn)的臨床癥狀等決定患者使用的鎮(zhèn)痛藥物。結(jié)果顯示鎮(zhèn)痛藥物個體化應(yīng)用與管理方式治療慢性胰腺炎腹痛取得了明顯的鎮(zhèn)痛療效。

2.5 中藥治療

慢性胰腺炎在中醫(yī)屬于“腹痛”、“胃脘痛”、“脅痛”、“癥瘕積聚”、“泄瀉”等病癥范疇。臨床根據(jù)患者的癥狀，多分為胃腸濕熱證、肝膽濕熱證、肝氣郁結(jié)證、脾胃虛弱證、氣滯血瘀證，其中胃腸濕熱證選用清胰湯、大承氣湯等；金濤等[13]運(yùn)用清胰左金湯治療慢性胰腺炎總有效率92.3%。肝膽濕熱證選用龍膽瀉肝湯；肝氣郁結(jié)證選用小柴胡湯、舒肝湯、柴胡疏肝散等，王建軍[14]對慢性胰腺炎患者給予常規(guī)保守治療基礎(chǔ)上加用柴胡疏肝散可顯著改善其臨床療效，提高患者生存質(zhì)量；脾胃虛弱證選用香砂六君子湯、參苓白術(shù)散等，徐翠姣等[15]運(yùn)用香砂六君子湯、靳華[16]采用參苓白術(shù)散加減治療慢性胰腺炎腹瀉取得良好療效，還可以顯著降低其復(fù)發(fā)率。氣滯血瘀證常用大黃蟄蟲丸、少腹逐瘀湯、血府逐瘀湯等，

3 小結(jié)

綜上所述，疼痛仍是慢性胰腺炎患者最為常見的癥狀及主要的臨床挑戰(zhàn)，引起慢性胰腺炎患者疼痛的機(jī)制錯綜復(fù)雜，而了解其機(jī)制是治療的首要前提，從最早的胰腺壓力增大、氧化應(yīng)激到后來的神經(jīng)炎性、外周神經(jīng)重塑以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)性改變，都直接或間接地導(dǎo)致慢性胰腺炎患者疼痛的產(chǎn)生。目前的藥物治療主要包括胰酶制劑、奧曲肽、抗氧化治療、止痛藥物以及中藥治療，也有少量報(bào)道使用抗酸藥及益生菌改善胃腸道環(huán)境以發(fā)揮治療作用。總體看來目前還是以對癥處理，多種藥物聯(lián)合及中西醫(yī)結(jié)合治療為主，治療過程需遵循個體化、綜合性的原則。