HCAG方案聯(lián)合中藥治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病35例臨床觀察

張振會(huì)，李翠娜，陳磊，尹旭燕，陳偉，劉彥朝，韓聰慧

（1.石家莊平安醫(yī)院 血液科，河北 石家莊；2.曲陽縣第二醫(yī)院 內(nèi)科，河北 保定）

0 引言

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia AML）是一種造血組織的惡性克隆性疾病，伴有PML/RARα、AML1/ETO、CBFβ/MYH11融合基因以及單獨(dú)伴有NPM1、CEBPA基因的白血病，對化療相對敏感，總體預(yù)后較好；但是對于復(fù)發(fā)耐藥的急性髓系白血病，部分骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的AML，治療難以取得緩解，是世界性難題。隨著造血干細(xì)胞移植的廣泛開展，單克隆抗體、去甲基化藥物、脂質(zhì)體化療藥物等應(yīng)用，白血病的總體緩解率較前明顯提高，但是仍有許多病人因難以緩解、嚴(yán)重的合并癥等，造成生存期縮短，疾病相關(guān)死亡率增高，危及生命?；仡櫺苑治鑫铱谱?016年4月至2019年6月，采用HCAG方案聯(lián)合中藥治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病35例，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者均符合沈悌，趙永強(qiáng)主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)公布的AML（復(fù)發(fā)/難治性）中國診療指南[2]，均為多次應(yīng)用蒽環(huán)類或蒽醌類、表鬼臼毒素等+阿糖胞苷標(biāo)準(zhǔn)量化療或中大劑量化療2療程以上者，均未取得血液學(xué)或骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)緩解，原始細(xì)胞均≥20%?；颊呒凹覍賹ζ渲委煼桨妇硎纠斫?，并簽署治療知情同意書。其中男性16例，女性19例，中位年齡46.5歲（19歲-73歲），其中存在不同程度肺感染者10例，泌尿系感染1例，肛周感染3例，鼻竇炎1例。沿用FAB分型，進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)免疫分型、融合基因及染色體核型分析，M1 2例，M2 16例，M4 4例，M5 7例，M6 2例，AML（MDS轉(zhuǎn)化）4例；AML1-ETO融合基因陽性2例，CBFB-MYH11融合基因陽性1例，F(xiàn)LT3-ITD基因突變陽性3例，C-kit基因陽性2例；染色體：2例t(8，21)，1例t(16,16)，1例47XX +14，3例復(fù)雜核型，其余為正常染色體核型。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并嚴(yán)重感染者，合并重度高血壓、糖尿病及肝腎心功能損傷者，存在精神疾患及孕產(chǎn)婦患者，以及不配合治療者。

1.3 治療方法

患者均采用HCAG預(yù)激方案化療：高三尖杉酯堿注射液1.2mg/m2，d1-10,阿 糖 胞 苷 注 射 液10mg/m2q12h d1-14/21，鹽酸阿柔比星注射液 12mg/m2d1、3、5、7，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）200ug/m2d1-21，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于20×109/L時(shí)停用G-CSF, 必要時(shí)輸注紅細(xì)胞、血小板，抗感染及對癥支持治療?；煹?5天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓象情況決定是否繼續(xù)化療，如骨髓有核細(xì)胞增生重度減低或原始細(xì)胞＜5%，即停止化療，反之則延長阿糖胞苷化療時(shí)間，總療程21天。35例患者中，16例用藥14天，2例用藥18天，其余均用藥21天，等骨髓及外周血象恢復(fù)后評價(jià)療效。

治療同時(shí)口服乾坤生血膠囊（石家莊平安醫(yī)院，院內(nèi)制劑，冀藥制字Z20050760）2.0 一日三次，中藥湯劑，水煎，每日一劑，早晚口服。方藥組成：冬凌草30g、烏骨藤30g、半枝蓮25g、黃藥子15g、龍葵20g、茯苓20g、白術(shù)15g、半夏10g、山藥20g、黃芪20g、當(dāng)歸10g、生地20g、玄參20g、仙鶴草30、等。發(fā)熱者加金銀花、連翹、公英、黃芩、黃連等；出血重者加紫草、側(cè)柏葉、小薊、茜草等；納差、惡心明顯者，酌加砂仁、焦三仙、石菖蒲、竹茹、厚樸等；合并瘰疬痰核、痞塊者，加貝母、姜黃、瓜蔞、鱉甲、川芎等。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

監(jiān)測血尿便常規(guī)、肝腎心功能、電解質(zhì)、血糖、血脂等，化療前后復(fù)查胸部CT、心電圖、B超等檢查。

1.5 療效及不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

參考沈悌，趙永強(qiáng)主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4版急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）、白血病復(fù)發(fā)，持續(xù)完全緩解，長期存活，臨床治愈等。按照WHO藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

觀察患者應(yīng)用HCAG方案及中藥1療程的效果，總有 效 率 為71.43%，其 中CR者19例（54.29%），PR者6例（17.14%），NR者10例（28.57%），未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡病例，后續(xù)應(yīng)用常規(guī)化療方案鞏固治療。遠(yuǎn)期療效：11例患者因自身原因未規(guī)律化療導(dǎo)致疾病再次復(fù)發(fā)，8例患者規(guī)范鞏固治療第3-6療程復(fù)發(fā)，9例患者鞏固化療至今，仍為CR，5例患者行異基因造血干細(xì)胞移植。

2.2 不良反應(yīng)

所有患者均有不同程度惡心、嘔吐，無肝腎心功能損傷，均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制。化療第15天復(fù)查骨髓，其中16例患者骨髓提示增生減低，原始細(xì)胞波動(dòng)在1%-8.5%之間；10例患者骨髓提示增生活躍，原始細(xì)胞波動(dòng)在6.5% -23.5%之間；7例患者化療前后骨髓無明顯改變；2例骨髓提示原始細(xì)胞較前明顯增多。化療期間出現(xiàn)不同程度感染，對癥抗感染治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病總體緩解率低，即使取得緩解，短期內(nèi)也極易復(fù)發(fā)，治療上首選異基因造血干細(xì)胞移植，限于配型及經(jīng)濟(jì)原因，難以推廣，中、大劑量化療并不能完全提高相應(yīng)緩解率，預(yù)激方案的應(yīng)用，使白血病的緩解率有了很大提高。日本學(xué)者Yamada等[3]于1995年首先應(yīng)用CAG預(yù)激方案治療難治/復(fù)發(fā)AML，CR率達(dá)83%，郝芊萌等采用CHAG預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療36例難治復(fù)發(fā)AML，CR率達(dá)81%，柴俊月等[4]應(yīng)用改良CAG方案治療成人復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的臨床研究，總有效率76.47%，王世宏等[5]運(yùn)用CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效觀察，AML臨床總有效13例(56.5%)。朱成英等[6]的研究中納入10例復(fù)發(fā)/難治性AML患者，聯(lián)合改良CAG方案化療后，總反應(yīng)率為80%。故研究安全有效的治療方案是當(dāng)今選擇的熱點(diǎn)，我院采用HCAG方案聯(lián)合中藥治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病35例，療效及安全性較好，無明顯毒副作用。該方案中高三尖杉酯堿是從植物中提取的，作用于G1/G2期的細(xì)胞周期特異性藥物，骨髓抑制相對較輕，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化，提高cAMP的含量，抑制糖蛋白合成[7-8]；阿糖胞苷是作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉(zhuǎn)化為其活性形式三磷酸阿糖胞苷，干擾S期細(xì)胞的DNA復(fù)制合成，小劑量阿糖胞苷具有促使白血病細(xì)胞分化成熟和抑制惡性克隆生長的雙重作用[9]；沈群等[10]指出小劑量Ara-C隨作用時(shí)間的延長, 其細(xì)胞凋亡作用甚或細(xì)胞毒作用可能更為明顯；阿柔比星為蒽環(huán)類化療藥，是細(xì)胞周期非特異性藥物，通過干擾DNA，影響DNA螺旋酶，抑制核酸合成，特別是RNA，能使細(xì)胞阻滯于G1期和S晚期，在較低濃度時(shí)對白血病細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用，對于多藥耐藥細(xì)胞有效[11]；G-CSF可以提升其作用；G-CSF通過與體內(nèi)粒細(xì)胞集落刺激因子受體相結(jié)合，能夠促進(jìn)白細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，動(dòng)員G0期細(xì)胞至S期，增強(qiáng)對化療藥物敏感性[12]，同時(shí)縮短粒缺期，減少感染的發(fā)生。故采用HCAG多藥聯(lián)合誘導(dǎo)方案，適當(dāng)延長阿糖胞苷用藥時(shí)間，能夠增加緩解率，但是對于急性單核細(xì)胞白血病，效果相對較差，有待進(jìn)一步觀察。

急性髓系白血病屬于中醫(yī)“急勞”、“血證”、“溫病”、“痰核”、“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇[13]，患者多為急性起病，臨床以發(fā)熱、鼻衄、齒衄、面黃、乏力、頭暈、頸部及腹部包塊為主，病重者可見到神昏、尿血、便血等。主要病因是素體稟賦不足或年老體衰，臟器功能不足，復(fù)感溫?zé)岫拘?，或情志不暢，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，平素脾胃虛弱，水液運(yùn)化失常。審其病機(jī)，以正氣不足為本，痰毒瘀為標(biāo)，疾病早期以邪實(shí)為主，化療后以本虛為主，恢復(fù)期以余毒未清為基本病機(jī)，四診合參，辨證論治，隨證加減。張雨凝等[14]在李秀軍辨治白血病經(jīng)驗(yàn)中指出白血病為虛實(shí)夾雜之證，治療不外乎扶正祛邪。孫靜等[15]指出益氣養(yǎng)陰方可誘導(dǎo)急性白血病細(xì)胞HL-60衰老和使細(xì)胞阻滯在G2-M期，說明中藥治療白血病有重要意義。我科根據(jù)白血病的發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，自擬祛毒扶正方加減。方藥中重用冬凌草、烏骨藤、半枝蓮，三者為君藥，清熱解毒、通經(jīng)活血；黃藥子、龍葵，配合君藥，加強(qiáng)解毒化痰活血之力；茯苓、白術(shù)、半夏、山藥為臣藥，健脾和胃益氣，黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血，為佐治藥，防止君藥偏于解毒，耗損正氣，同時(shí)加強(qiáng)補(bǔ)虛之力；患者容易出血，故加用生地、仙鶴草、玄參，以達(dá)清熱涼血止血之功。諸藥合用，共湊其效。我院采用中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病，HCAG預(yù)激方案能夠誘導(dǎo)細(xì)胞緩解，中藥能夠提高化療藥物的敏感性，也能減輕化療的胃腸道反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，減少血制品的輸注，今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查，研究并闡明中藥的作用機(jī)制，患者取得完全緩解后，盡早行異基因造血干細(xì)胞移植，使眾多患者得以康復(fù)。