血清胱抑素C與糖尿病腎病研究進(jìn)展

孟永，圈啟芳通訊作者)

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

DKD是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，對(duì)患者的生活產(chǎn)生很大的困擾。2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球約有4.25億糖尿病患者[1]，僅我國(guó)每天新發(fā)糖尿病患者約1萬(wàn)6千人[2]。隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，約有20%-40%糖尿病患者最終發(fā)展為DKD[3]。近年來(lái)50%以上DKD患者發(fā)展為腎衰竭而進(jìn)行血液透析治療[4]，且糖尿病腎病進(jìn)入到晚期時(shí)的治療將比其他腎臟病更為困難。DKD患者起病隱匿，早期常無(wú)明顯臨床癥狀及體征，當(dāng)表現(xiàn)出持續(xù)性蛋白尿時(shí)往往提示病情嚴(yán)重。研究表明，早期DKD病變具有可逆性，早期治療是逆轉(zhuǎn)或降低糖尿病對(duì)患者腎功能損害的關(guān)鍵[5]。血清Cys C能夠較客觀和真實(shí)反映腎小球?qū)嶋H濾過(guò)能力，是預(yù)測(cè)DKD早期階段可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 理想的內(nèi)源性評(píng)價(jià)腎功能標(biāo)記物Cys C

Cys C起初命名為示蹤蛋白，1961年由國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，但受當(dāng)時(shí)技術(shù)水平限制，未證實(shí)這種蛋白質(zhì)來(lái)源。1982年，國(guó)內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)其與半胱氨酸蛋白酶抑制劑具有相似特性，遂將其歸屬于該家族。隨后Barret等將這種蛋白質(zhì)命名為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，簡(jiǎn)稱(chēng)胱抑素C。1983年 Anastasi等首次在雞蛋清中提純得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由122個(gè)氨基酸組成的低分子量蛋白質(zhì)組成，有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生，廣泛分布于體內(nèi)組織的有核細(xì)胞和體液中。Cys C是分子量小、帶正電荷蛋白質(zhì)，可自由地通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，近曲小管幾乎可全部重吸收Cys C，然后由近端小管完全代謝，不再進(jìn)入血液循環(huán)，腎小管也不分泌Cys C，因此腎臟是清除血液循環(huán)中Cys C的唯一臟器，血液Cys C濃度完全取決于腎小球?yàn)V過(guò)率，而且不受年齡、性別、炎癥反應(yīng)等因素的影響[6]。因此，在腎功能受損早期，作為評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的指標(biāo)，Cys C具有很高的特異性、敏感性和穩(wěn)定性。但是近期的國(guó)內(nèi)外研究表明，其血清值受其他因素（如血脂、血糖、身高、年齡、粥樣硬化、甲狀腺功能異常等）的影響[7-8]。

2 Cys C與DKD關(guān)系

DKD的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚不完全明確，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在糖代謝素亂、腎血流力學(xué)改變等的作用下，隨著炎癥的長(zhǎng)期干預(yù)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、基膜增厚、腎間質(zhì)纖維化，最終引起腎臟功能進(jìn)行性損傷。Ozemen 等研究[9]認(rèn)為高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥與糖尿病微血管并發(fā)癥有關(guān)。HCY是一種在血中不穩(wěn)定、極易氧化的含硫氨基酸,易形成過(guò)氧化氫和超氧化物,使微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自由基清除系統(tǒng)的功能下降,產(chǎn)生大量自由基及啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能下降,從而引發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)功能損傷[10-11]。Cys C是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的組織蛋白酶B抑制劑，能調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性。研究顯示，Cys C在內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞上均有表達(dá)，Cys C能抑制單核細(xì)胞遷移，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，單核細(xì)胞變成巨噬細(xì)胞，Cys C 表達(dá)受到抑制，組織蛋白酶在激活的單核細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)，此時(shí)Cys C與組織蛋白酶表達(dá)水平失衡[12]，機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)病理性損傷。當(dāng)人體處于病理狀態(tài)時(shí)，大量Cys C被釋放，高水平Cys C促進(jìn)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，增加粒細(xì)胞的趨化性和侵襲性，調(diào)控壞死細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放出來(lái)的組織半胱氨酸蛋白酶活性，使得動(dòng)脈壁蛋白溶解酶和抗蛋白溶解酶動(dòng)態(tài)平衡遭到打破，最終引起血管壁外基質(zhì)損傷[13]。以上均提示Cys C參與DKD的發(fā)生、發(fā)展。

3 Cys C在糖尿病腎病中的應(yīng)用

目前臨床上主要應(yīng)用尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比值及估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)評(píng)價(jià)DKD的損傷程度。但是ALB易受到尿量、運(yùn)動(dòng)、感染等多種因素的影響,且24小時(shí)尿液標(biāo)本留取費(fèi)時(shí)，患者的依從性相對(duì)較差。英國(guó)也有學(xué)者指出早期慢性腎損害的有效診斷不能僅僅依靠尿液中尿微量白蛋白的排出量[14]。因蛋白質(zhì)攝入量及人體肌肉含量可影響尿中肌酐濃度，男性成人或非洲裔美國(guó)人肌肉含量高而青少年或身材瘦小者肌肉含量低[15]。因此用尿白蛋白肌酐比值作為慢性腎損害的診斷指標(biāo)，還需考慮年齡、性別、種族、飲食習(xí)慣等因素，要在不同人群中確定相應(yīng)的診斷切點(diǎn)[16]。血清Cys C 是目前糖尿病腎病較為有效，且簡(jiǎn)單方便的檢測(cè)方式。DKD的早期，血清Cys C的變化早于血清肌酐、尿素氮和尿微量白蛋白，能更早地反映腎功能的變化[17]，說(shuō)明血清Cys C檢測(cè)靈敏度高，在疾病發(fā)生的早期就能準(zhǔn)確地診斷出來(lái)。國(guó)內(nèi)臨床研究顯示，血清 Cys C 對(duì)診斷早期DKD的靈敏度為79.7%，明顯高于血清β2微球蛋白（50.6%）和尿微量白蛋白（75.9%）[18]。Yang等通過(guò)對(duì)受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）下面積分析，表明血清Cys C 對(duì)DKD的診斷準(zhǔn)確率顯著高于血肌酐，當(dāng)血清Cys C截?cái)嘀禐?.1mg/L時(shí)，其ROC曲線(xiàn)下面積為0.807（靈敏度為70.9%，特異度為86.3%）[19]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示，在不同年齡段血清Cys C均具有較好的穩(wěn)定性，個(gè)體之間的差異較小。對(duì)已確診糖尿病但無(wú)腎臟器質(zhì)性損傷的患者，血清Cys C還可以進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，以監(jiān)測(cè)糖尿病患者發(fā)生潛在腎損傷的情況，但是血清Cys C測(cè)定早期DKD腎損傷程度的標(biāo)準(zhǔn)如何量化還有待進(jìn)一步考證[20]。血清Cys C還在多種糖尿病并發(fā)癥中扮演重要角色。糖尿病足患者血管及皮膚的缺血壞死程度與血清Cys C濃度水平呈正相關(guān)[21]?；仡櫺苑治鰞山M不同時(shí)期隨訪患者術(shù)前血清Cys C水平，提示血清Cys C水平可以作為糖尿病足預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)；糖尿病足術(shù)后血清Cys C 較術(shù)前水平低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Cys C水平可以用于評(píng)估糖尿病足介入手術(shù)療效[22]。

4 小結(jié)

DKD是糖尿病患者最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，其病因、發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。DKD患者起病隱匿，呈緩慢進(jìn)行性加重，不易被早期發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀是表示腎臟已經(jīng)發(fā)生不可逆改變。DKD最嚴(yán)重的結(jié)局就是終末期腎臟病，一旦進(jìn)展為終末期腎臟病，不僅會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，還會(huì)極大加重家庭生活負(fù)擔(dān)，所以早期診斷就顯得尤為重要。在診斷早期腎損傷方面，血清Cys C比血肌酐及尿素氮等具有更高的敏感性，是目前最佳的內(nèi)源性腎小球?yàn)V過(guò)率的標(biāo)志物。因此，臨床上檢測(cè)糖尿病患者血清Cys C水平可作為診斷早期DKD的預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡早給予干預(yù)治療，改善患者生活質(zhì)量。然而對(duì)血清Cys C的應(yīng)用，目前臨床多是聯(lián)合其它臨床檢測(cè)項(xiàng)目，如血肌酐、尿素等綜合評(píng)定病情，而非完全替代。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，血清Cys C與DKD的關(guān)系將會(huì)被層層剝開(kāi)，將在監(jiān)測(cè)、治療疾病等方面起到難以估量的作用。