心血管疾病和認知功能障礙關(guān)系的研究進展

裴志偉，劉冀通訊作者)

（1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科，青海 西寧）

0 引言

癡呆在世界范圍內(nèi)構(gòu)成了嚴重的公共衛(wèi)生威脅。1990年至 2016 年，癡呆患者數(shù)量增加了一倍以上，從 2020 萬人增加至 4380 萬人，主要是由于老年人群的增加[1]。癡呆是全球第五大死亡原因，可導(dǎo)致嚴重殘疾[1]。在無法治愈的情況下，預(yù)計這些趨勢將在可預(yù)見的未來持續(xù)存在。

癡呆是一種慢性進行性認知障礙，通常主要影響記憶，還與失語癥、失用、失認和執(zhí)行功能紊亂相關(guān)[2]，輕度認知障礙可以描述為正常衰老和癡呆之間的過渡階段。常見的癡呆形式包括阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 、血管性癡呆、路易體癡呆和額顳葉癡呆，共占所有癡呆病例的近 90%。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，其神經(jīng)病理學(xué)特征為細胞外斑塊和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。盡管經(jīng)過幾十年的深入研究，這種復(fù)雜疾病的發(fā)病機制仍不清楚，從功能角度來看，大腦需要持續(xù)高效的血液供應(yīng)，以維持其發(fā)育和功能所必需的能量水平，這是無可辯駁的。

目前，阿爾茨海默病被認為與眾多的危險因素有關(guān)，包括遺傳背景 (ApoE4)、家族史、衰老、頭部損傷、糖尿病、肥胖和高血壓。心血管相關(guān)風(fēng)險因素被認為在疾病發(fā)展和通過惡化腦灌注加速認知惡化、促進淀粉樣蛋白清除紊亂中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。心血管疾病(Cardiovascular diseaseCVD) 廣義類別包括涉及心臟和血管的所有病理，范圍從心臟病變（如心力衰竭、心律失常和冠心?。┲镣庵苎芗膊?、高血壓和破壞正常循環(huán)活動的其他心血管系統(tǒng)紊亂[3]，與心臟收縮功能減弱、心輸出量減少以及血管疾病相關(guān)的不同心臟病理與血流紊亂導(dǎo)致的腦灌注減少相關(guān)。心血管疾病和癡呆都被廣泛認為是與年齡相關(guān)的疾病，隨著人類預(yù)期壽命的延長，這兩種疾病正變得越來越具有破壞性的公共衛(wèi)生問題，給社會帶來了重大的身體傷害和經(jīng)濟負擔(dān)。迫切需要找到降低癡呆風(fēng)險的干預(yù)策略，更好地理解癡呆的危險因素將為我們探索癡呆預(yù)防的策略提供額外的途徑。這篇綜述將關(guān)注認知功能障礙、AD和心血管疾病領(lǐng)域的最新進展。

1 血壓水平與認知功能障礙

血流動力學(xué)異常是心力衰竭和許多損害心臟功能的心血管疾病的標志，血壓失調(diào)可通過多種方式改變腦血管功能。高血壓是眾所周知的心腦血管疾病的危險因素，血壓長期升高會對腦血管造成血流動力學(xué)應(yīng)激，損傷內(nèi)皮，使血管張力增加[4]，導(dǎo)致血管重塑，這一過程會因血管壁厚度增加而導(dǎo)致血管腔直徑減小[5]。因此，流向大腦的血流將減少，并將出現(xiàn)并發(fā)癥，如腦灌注不足、缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥過程激活[5]和腦血流量自動調(diào)節(jié)受損[6]，隨著年齡的增加，高血壓以及其他形式的血壓失調(diào)，可導(dǎo)致腦血管損害和隨后的認知障礙。例如，較高的血壓變異性 (BPV) 與腦血管事件風(fēng)險增加相關(guān)[7]。越來越多的證據(jù)表明，全身血流動力學(xué)參數(shù)的逐搏變化可能是生理性的，甚至可能對大腦功能和結(jié)構(gòu)具有保護作用[8]。相反，血壓的持久和過度波動似乎受到心血管危險因素、動脈硬化和終末器官損害（如心功能不全）的影響，并與不良腦結(jié)局相關(guān)[9]，較高的BPV 與老年人較差的認知能力相關(guān)[10]。

低血壓是另一個與認知障礙相關(guān)的血流動力學(xué)特征。體位性低血壓常見于老年患者，與認知能力較差相關(guān)，尤其是在服用抗高血壓藥物的個體中[4]。現(xiàn)有資料表明，與低血壓相比，腦血管系統(tǒng)能更有效地代償一過性高血壓[11]。最近的一項研究表明，大腦中動脈血流速度受高血壓的影響小于低血壓，由于大腦可能無法代償，低體循環(huán)血壓可能導(dǎo)致腦血流量(cerebral bloodflowCBF),減少，使腦組織容易受到缺血事件的影響[12]。腦磁共振成像 (MRI) 顯示低血壓患者的丘腦、下丘腦和殼核體積減小[13]。接受抗高血壓藥物治療且日間收縮壓較低的認知受損患者的簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 評分較低[14]。

2 動脈硬化與認知功能障礙

動脈粥樣硬化與老年人發(fā)生癡呆的風(fēng)險相關(guān)[15]。盡管動脈粥樣硬化過去主要歸因于血管性癡呆，但現(xiàn)在越來越明顯的是，其促成了AD的發(fā)病機制[16]。然而，觀察到的動脈粥樣硬化對AD的影響是由于直接的血管改變，還是存在共同危險因素和基礎(chǔ)疾病的影響，目前尚不完全清楚。這種關(guān)系可以通過進行性血管狹窄導(dǎo)致的腦血流量調(diào)節(jié)紊亂引起的缺血來解釋[17]。然而，動脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的疾病，涉及多種生化、免疫和炎癥機制，導(dǎo)致血管壁損傷以及膽固醇結(jié)晶和炎性細胞蓄積[18]，這將導(dǎo)致進行性代償性和適應(yīng)性血管形態(tài)學(xué)變化以及神經(jīng)血管單位破壞[19]。有研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化與微梗死相關(guān)，而微梗死既往與認知下降等級相關(guān)[20]。在巴爾的摩老齡化縱向研究 (Baltimore Longitudinal Study of Aging)中，對170名參與者進行了完整尸檢的前瞻性縱向研究，證實顱內(nèi)血管存在動脈粥樣硬化獨立于腦梗死而增加癡呆風(fēng)險，但未發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化程度與AD病理之間的相關(guān)性[21]。

3 冠狀動脈疾病、心肌梗死與認知功能障礙

幾項研究已證實，冠狀動脈疾病與認知障礙[22]、海馬體積減小[23]和癡呆[24]相關(guān)。與無認知障礙的冠狀動脈疾病患者相比，冠狀動脈疾病合并認知障礙患者的血小板活化更高[25]。血小板活性增加可能通過血小板結(jié)合糖蛋白IIb-IIIa和P-選擇素（可能觸發(fā)腦部血管周圍炎癥）相關(guān)機制增加血管病變部位內(nèi)皮細胞上血小板的粘附，從而加速認知功能障礙的進展[26]。血小板活化還與頸動脈疾病進展和腦血管收縮相關(guān)，可進一步導(dǎo)致認知功能下降[27]。目前仍有有限的證據(jù)表明由于冠狀動脈血管粥樣硬化導(dǎo)致的心肌供血減少易導(dǎo)致心肌缺血、內(nèi)皮功能障礙和收縮力下降，降低心臟維持足夠腦灌注的能力。冠狀動脈疾病還與皮質(zhì)厚度和灰質(zhì)體積較低相關(guān)[28]。關(guān)于心肌梗死（MI）和癡呆之間相關(guān)性的現(xiàn)有研究很少，結(jié)果不明確，無相關(guān)性或風(fēng)險略微增加，在鹿特丹進行的一項小型隊列研究中，根據(jù)基線時的心電圖和自我報告的MI病史，受試者被分為公認的MI組 (n=424)、未被認識的MI組 (n=345)和無MI組（n=5578, 參照組），在兩種性別中，公認的MI均與癡呆風(fēng)險無關(guān)[29]。最近發(fā)現(xiàn)MI與缺血性以及出血性卒中相關(guān)[30]，兩者又都會增加癡呆的風(fēng)險[31]。此外，MI入院期間進行的冠狀動脈旁路移植術(shù) (CABG) 可在心臟停跳期間誘導(dǎo)腦灌注不足，以及在主動脈夾閉或插管后誘導(dǎo)腦栓塞[32]。

4 房顫( AF )與認知功能障礙

心房顫動是心律失常中的常見類型，房顫是一種室上性快速性心律失常，在心電圖上表現(xiàn)為快速振蕩或纖顫波取代一致的P波，其特征為心房激活不協(xié)調(diào)，隨后心房機械功能惡化，大量基于人群的研究顯示，AF患者發(fā)生認知障礙和癡呆的風(fēng)險增加，在近期發(fā)生卒中的情況下風(fēng)險會增加[33]。已知AF還可導(dǎo)致亞臨床腦血管事件，亞臨床腦梗死與老年人更陡峭的認知功能下降和癡呆相關(guān)[34]，最近的一項研究表明，與單純AF相比，亞臨床腦梗死和AF的存在與MCI的幾率更高相關(guān)[35]。

房顫與認知障礙之間的聯(lián)系可能并不局限于腦血管事件的高風(fēng)險。幾項研究表明，腦灌注不足是這一聯(lián)系的另一種潛在機制。由于房顫時心房快速收縮，充盈心室的能力降低，導(dǎo)致心輸出量減少，在AF患者中證實了腦灌注不足[36]。在一項對心力衰竭患者的研究中，與無房顫的患者相比，伴隨房顫與大腦中動脈血流速度下降和整體認知能力和記憶較差相關(guān)，在后者患者中，認知與腦灌注不足無關(guān)，這表明在心力衰竭存在的情況下AF使心輸出量惡化，隨后導(dǎo)致腦血流量降低，達到引起神經(jīng)認知功能障礙的程度[37]。

5 心力衰竭(heart failureHF) 和認知功能障礙

心力衰竭代表心臟的泵血功能減弱，不能為機體提供足夠的血流的一種病癥，在老年患者以及重度心衰患者中，腦血流量(cerebral blood flow CBF)相關(guān)的自動調(diào)節(jié)紊亂與認知障礙的發(fā)生有關(guān)[38]，CBF 隨著年齡的增加而下降，這種腦血流動力學(xué)的逐漸破壞似乎在認知障礙的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[39]。HF是一個值得注意的因素，可能導(dǎo)致腦灌注降至臨界閾值以下，增加認知障礙的風(fēng)險，尤其是在上述CBF本質(zhì)上也降低的老年患者中[39]。一項使用 MRI動脈自旋標記對19例心力衰竭患者進行的研究證明，與接受相同程序的對照組相比，單側(cè)前額葉、額葉、顳葉、頂葉和海馬的腦血流量減少[40]。在心力衰竭患者中，由于低心輸出量導(dǎo)致腦部血流不足，從而導(dǎo)致腦缺血，因此，發(fā)生膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致腦容量損失，表現(xiàn)為皮質(zhì)厚度整體減少，在負責(zé)控制認知和語言功能的左半球更明顯[41]。這些數(shù)據(jù)表明HF患者的認知能力與腦灌注測量密切相關(guān)，因為已證實心輸出量減少與腦容量減少相關(guān)，此外，額葉皮質(zhì)和海馬旁回在內(nèi)的一些與認知相關(guān)的大腦區(qū)域在HF患者中似乎更脆弱[42]。同樣重要的是要注意，HF后CBF的降低可能會被高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停和抑郁等合并癥的不良反應(yīng)進一步加劇[39]。

6 結(jié)語

在這篇綜述中，我們介紹了認知障礙與主要心血管疾病的關(guān)系，包括高血壓、低血壓、動脈硬化、冠狀動脈疾病、房顫和心力衰竭。目前的證據(jù)表明，這些因素是導(dǎo)致患有心血管疾病的患者更早發(fā)生AD和加速認知功能下降的原因。上述心血管疾病的常見后果是腦血管自動調(diào)節(jié)功能失調(diào)、慢性腦灌注減少和最終的神經(jīng)元能量危機。此外，在老年人個體中，慢性低水平炎癥和糖尿病在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[43]。無論如何，未來的研究應(yīng)該繼續(xù)探索心腦軸和不同因素是如何導(dǎo)致腦灌注不足及其背后的病理生理機制，因為心血管疾病和認知功能障礙之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚，深入了解對于未來開發(fā)靶向藥物治療和預(yù)防策略至關(guān)重要。