膿毒血癥的診療研究進(jìn)展

李小楠，徐喜媛

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

膿毒血定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所致威脅生命的器官功能障礙。2017年全世界記錄了約4890萬例膿毒血癥事件，其中死亡1100萬例死亡，占全球死亡總數(shù)的19.7%。全球各地發(fā)病率存在差異，其中以在撒哈拉以南的非洲，大洋洲，南亞，東亞和東南亞的發(fā)病率及死亡率最高[1]。近年來隨著抗生素廣泛應(yīng)用，致病菌耐藥率不斷攀升，這給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。人類迫切需要一種更有效的新的治療手段出現(xiàn)。

1 膿毒血癥診斷

膿毒血癥即感染+SOFA序貫器官衰竭( SOFA) 評分 ≥2分。雖然該定義運用廣泛，但其對臨床上早期的膿毒血癥的診斷準(zhǔn)確性欠佳，容易漏診（特別是早期膿毒血癥），當(dāng)后期發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)錯過最佳治療時期，這對臨床上醫(yī)療開展是一種嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如何快速準(zhǔn)確診斷膿毒癥仍有待進(jìn)一步研究。傳統(tǒng)的膿毒癥標(biāo)志物，例如總白細(xì)胞計數(shù)，中性粒細(xì)胞計數(shù)和C反應(yīng)蛋白，雖然敏感性較高但缺乏特異性，而且無法區(qū)分非感染或感染引起的炎癥反應(yīng)。臨床上常用的血培養(yǎng)診斷雖然特異性高，但敏感性第低，耗時較長，可能延誤治療。因此如何早期快速準(zhǔn)確診斷將顯得格外有意義。隨著人們對膿毒血癥研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物可運用于膿毒癥患者的早期識別，特別是降鈣素原等生物標(biāo)志物，即可用于早期診斷也可用于鑒別細(xì)菌感染患者[2]。這為膿毒癥早期診斷提供了希望。人們發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素原可用于膿毒癥患者的早期診斷，評估病情及預(yù)后[3]。Kofoed等人發(fā)現(xiàn)六個生物標(biāo)志物（sUPAR，在髓樣細(xì)胞上表達(dá)的可溶性觸發(fā)受體[sTREM]-1，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子，c-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）水平，降鈣素原(procaicltonin,PCT）和中性粒細(xì)胞計數(shù)）在膿毒血癥具有高度敏感性[4]。膿毒血癥相關(guān)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為我們?nèi)绾慰焖僭\斷提供了一些理論支持。

2 膿毒血癥發(fā)病機制及各臟器損傷機制

膿毒血癥發(fā)病機制主要是免疫異常和細(xì)胞功能受損。而細(xì)胞功能損傷則包括線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)肺微血管系統(tǒng)是膿毒癥誘發(fā)的器官功能障礙的常見部位。它引起的器官損傷通常與小血管微血栓形成有關(guān)，其關(guān)鍵是內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)。同時研究也發(fā)缺現(xiàn)氧是膿毒血癥一個的器官功能障礙特性。膿毒癥因缺氧極易導(dǎo)致微血栓形成，而血栓形成會再次造成機體缺氧。所以膿毒血癥期間低氧既是微血栓形成的結(jié)果又是原因，因此如何糾正機體缺氧對治療膿毒血癥具有重要意義[6]。膿毒血癥患者常伴有心臟功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)：Toll樣受體4、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha,TNFα）、IL-6、NO、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）、高遷移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）均參與對心臟功能損傷，而N端pro B型利尿鈉肽（NT-pro-BNP）和心肌肌鈣蛋白T（human cardiac troponin, hs-cTNT）都與敗血性休克的形成（伴或不伴有敗血性心肌?。└叨认嚓P(guān)[7]。在膿毒血癥患者研究治療中人們發(fā)現(xiàn)患者血液處于高凝狀態(tài)極易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血 (disseminated intravascular coagulation，DIC)，而HMGB1、裂解游離的DNA、組蛋白、IL-1，IL-6，TNF-α，彈性蛋白酶，組織蛋白酶G和補體系統(tǒng)蛋白，活化嗜中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞等釋放顆粒的蛋白均參與DIC的形成,這些因子在膿毒癥的高凝狀及DIC的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用[8]。膿毒癥常伴隨著肝功能障礙，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為膽紅素濃度增加＞2mg/dL和國際標(biāo)準(zhǔn)化比(International Normalized Ratio，INR)＞1.5。其發(fā)病機制為血液動力學(xué)、細(xì)胞、分子、免疫學(xué)改變導(dǎo)致嚴(yán)重肝細(xì)胞缺氧所致[9]。膿毒血癥常伴有急性腎損傷，其發(fā)生機制為局部腎小管周圍血流不足和腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，膿毒血癥誘導(dǎo)的AKI發(fā)生的基本病理生理機制可能是微血管功能障礙，炎癥以及對炎癥損傷的代謝反應(yīng)[10]。

3 膿毒血癥治療

膿毒血癥治療首要目標(biāo)是恢復(fù)和維持充足的氧氣輸送至細(xì)胞。當(dāng)前對膿毒癥的治療旨在通過快速控制感染，維持血液動力學(xué)穩(wěn)定，提供器官支持（如果可能）來限制器官功能障礙的發(fā)展，以確保器官功能的快速恢復(fù)[11]。膿毒血癥治療分為以下：

3.1 液體復(fù)蘇治療

膿毒癥早期很快會發(fā)展到休克狀態(tài)，因此液體復(fù)蘇治療顯得至關(guān)重要。近期阿根廷一項研究顯示膿毒癥休克患者在前3小時內(nèi)以30mL/kg液體劑量治療可明顯降低死亡率[12]。西班牙研究發(fā)現(xiàn)人工膠體復(fù)蘇的效果比晶體欠佳，其差別在腎功能不全的患者中表現(xiàn)的尤為突出。鹽溶液和平衡的晶體液相結(jié)合治療能使患者有更好的預(yù)后。而白蛋白僅限用于需要大量液體復(fù)蘇的患者[3,13]。

3.2 血管活性藥物的治療

患者經(jīng)過充分的液體復(fù)蘇后 治療效果仍很差時, 則需要應(yīng)用血管收縮藥物。研究發(fā)現(xiàn)早期及時使用去甲腎上腺素可更快地控制平均動脈壓，同時改善患者預(yù)后[14]。但近期研究顯示血管加壓素對膿毒癥休克及28天死亡率無影響[15]。因此合理利用血管活性藥物是治療膿毒癥休克的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.3 抗感染治療

對于嚴(yán)重的膿毒癥，應(yīng)盡早開始正確的抗生素治療（即60分鐘內(nèi)）。但沒有確切證據(jù)表明早期抗生素治療對單純性膿毒癥的益處。對于疑似膿毒血癥者運用廣譜的抗菌治療,以及對確診過度使用和/或濫用抗菌藥物可能會導(dǎo)致多重耐藥菌產(chǎn)生。因此如何快速準(zhǔn)確診斷以及科學(xué)有效選擇抗生素治療顯得至關(guān)重要[16]。

3.4 免疫療法

目前膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療是一個新的研究熱點，其重點在于快速恢復(fù)體內(nèi)免疫平衡，并逆轉(zhuǎn)與死亡相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能障礙[17]。但是最近報道在疑似或者確診的膿毒癥新生兒治療中，其對患兒的死亡率或住院時間并不存在顯著影響[18]。這樣的結(jié)果令人深思，免疫療法是否確切有效有待進(jìn)一步考究。

3.5 血液凈化和腎臟替代治療

膿毒血癥極易導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury,AKT），而AKT預(yù)防則基于膿毒血癥的治療和早期液體復(fù)蘇。這種復(fù)蘇依賴于對液體和血管活性藥物的明智使用。但近期證據(jù)表明，含淀粉的液體具有腎毒性，并會降低腎功能，富含氯化物的液體也可能對腎臟功能產(chǎn)生不利影響。因此有時擴容和藥物使用應(yīng)當(dāng)慎重，當(dāng)患者給以充分?jǐn)U容及使用血管活性藥物，腎功能仍不能滿足機體代謝需求時，血液凈化和腎臟替代療法（renal replacement therapy,RRT）就成為快速控制體內(nèi)炎癥風(fēng)暴必要治療[19]。膿毒癥導(dǎo)致的AKT通過體外血液凈化,可有效去除體內(nèi)內(nèi)毒素，同時可能控制血漿細(xì)胞因子相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能失調(diào)（已知可誘發(fā)器官功能障礙），可以明顯改善膿毒血癥患者的預(yù)后，降低患者28天及整體死亡率[20]。

3.6 抗凝防栓治療

膿毒血癥經(jīng)常引發(fā)DIC,抗凝治療就顯得格外重要，研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎的并發(fā)的膿毒血癥患者采用抗凝治療可以明顯改善預(yù)后,并且對免疫功能可能有益[21]。但最近日本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)抗凝治療在膿毒血癥誘導(dǎo)的DIC中效果并不明確[22]。因此抗凝治療對膿毒癥療效仍有待進(jìn)一步探討。

3.7 機械通氣（mechanical ventilation,MV）及其鎮(zhèn)靜治療

嚴(yán)重的膿毒癥極易導(dǎo)致呼吸衰竭，而治療呼吸衰竭則需要機械通氣輔助治療。但長時間機械通氣必然導(dǎo)致呼吸肌損傷，而最近研究表明及機械通氣可導(dǎo)致肺部的IL-6和TNF-α明顯增加，表明MV對膿毒血癥中肺可能有損傷的[23]。因此機械通氣運用于膿毒血癥治療是否恰當(dāng)以及如何運用都有待研究商榷。右旋美托咪（Dexmedetomidine，DEX），一個α2腎上腺素能受體激動劑，在具有抗焦慮，鎮(zhèn)靜和止痛效果。研究發(fā)現(xiàn)DEX可減少膿毒癥模型中膿毒癥引起的損傷和細(xì)胞凋亡，同時發(fā)現(xiàn)其對肝、脾，肺和腎臟具有保護(hù)作用[24]。但鎮(zhèn)靜劑往往具有抑制呼吸等副作用，因此選擇使用鎮(zhèn)靜劑時，應(yīng)當(dāng)全面評估患者，合理使用鎮(zhèn)靜劑。

3.8 血糖控制

研究表明血糖控制在4.4～6.1 mmol/L的膿毒癥患者的凝血功能和短期生存率都得到了明顯改善[25]。最新研究表明糖尿病膿毒癥患者的血糖水平與死亡率之間均呈U型關(guān)系，而與他們的糖尿病狀態(tài)無關(guān)[26]。因此治療過程中應(yīng)當(dāng)重視患者血糖管理。

3.9 干細(xì)胞在膿毒血癥治療研究

膿毒血癥早期特征是高炎癥性免疫反應(yīng)，而后期往往由于免疫抑制而變得復(fù)雜，目前膿毒癥治療效果欠佳，而干細(xì)胞作為治療膿毒癥的潛在治療劑引起科研人員的廣泛關(guān)注[27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有抗微生物特性，同時可以有效治療膿毒癥引起的器官衰竭[28]。國外研究發(fā)現(xiàn)單次輸注300萬細(xì)胞/ kg的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞不會加劇膿毒癥性休克患者血漿中細(xì)胞因子水平的升高，這從一定程度上說明了干細(xì)胞治療膿毒的安全性[29]。國外動物實驗發(fā)現(xiàn)MSC及其產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡通過上調(diào)IL-10的產(chǎn)生，從而促進(jìn)膿毒癥小鼠模型中抑制細(xì)胞因子釋放入體循環(huán)發(fā)揮抗炎作用[30]。研究表明：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Exosomes，hucMSC-Ex）通 過 上 調(diào)miR-146b水平降低IRAK1表達(dá)，從而導(dǎo)致NF-κB活性被抑制，并最終減輕膿毒血癥相關(guān)AKI的表達(dá)，改善膿毒血癥小鼠的存活率。因此HucMSC-Ex可能成為減少膿毒癥相關(guān)AKI的新型治療劑[31]。人們發(fā)現(xiàn)大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adiposederived mesenchymal stem cells，ADMSC）通過分泌可溶性腫瘤壞死因子受體-1（soluble tumour necrosis factor receptor 1s，TNFR1），可減輕膿毒癥大鼠的肝損傷和炎癥反應(yīng)，并增加了的存活率[32]。人類非限制性體細(xì)胞（human unrestricted somatic stem cells，USSC）通過促進(jìn)IL-10的表達(dá)可顯著提高患有急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的小鼠的存活率。因此，USSC可能是通過抗炎潛能治療膿毒血癥的合適治療方法[33]。干細(xì)胞治療膿毒血癥展現(xiàn)出各種優(yōu)點，但遺憾的是其作用機制及安全性有待進(jìn)一步研究。

4 展望

膿毒血癥是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病。盡管已進(jìn)行了數(shù)十年的研究，但其作用機制并不完全明朗，這給如何快速診斷該病帶來巨大困難。目前針對膿毒癥治療雖然方法很多，但療效差。干細(xì)胞作為一種新的治療方式，具有其獨特療效。給治療膿毒癥帶來新的曙光。但其作用機制的不明朗。如何快速診斷及更有效治療膿毒癥仍面臨諸多困難，仍需要我們不斷深入研究。