甲狀腺激素水平的性別差異

鄒曉倩，韓一鳴，逄曙光

(1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，山東 泰安；2.山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院內分泌科，山東 濟南)

0 引言

甲狀腺作為重要的內分泌腺，具有合成甲狀腺激素(Thyroid Hormones，TH)的重要生理作用。甲狀腺激素的合成及分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPTA)的調節(jié)，稱為負反饋回路。簡而言之，下丘腦釋放的促甲狀腺素釋放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH)可刺激腺垂體分泌和釋放促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)。TSH 是直接調節(jié)甲狀腺活動的關鍵激素，可通過促甲狀腺激素受體(Thyroid Stimulating Hormone Receptor，TSH-R)作用于甲狀腺，刺激甲狀腺激素合成分泌[1]。當外周甲狀腺激素水平增高時，則通過軸的負反饋作用，抑制TRH 和TSH 的合成與分泌，從而維持外周血液中甲狀腺激素水平的相對穩(wěn)定[2]。有研究認為，TSH 和甲狀腺激素的水平在健康個體中的變化范圍很小，并認為每個人都有一個獨特的HPTA 設定點[3]。

眾所周知，甲狀腺疾病的患病率在女性中明顯高于男性[4-11]。英國的研究報告顯示女性甲狀腺功能異常的患病率為男性的6.6倍[4]。根據(jù)美國的國家健康調查數(shù)據(jù)，女性甲狀腺機能亢進癥的患病率約1%，而男性的患病率僅為女性患病率十分之一[5]。對于甲狀腺功能減退癥而言，女性發(fā)病率高于男性，英國一項20 年的隨訪研究顯示，女性每年的平均發(fā)病率為3.5/1000，而男性的平均發(fā)病率為0.6/1000[6]。中華內分泌學會公布的臨床甲狀腺功能減退的數(shù)據(jù)顯示，患病率總計為1%左右，多發(fā)于女性[7]。此外，甲狀腺抗體是指由于自身免疫紊亂產生的針對甲狀腺某些成分的免疫球蛋白，在自身免疫性甲狀腺疾病中發(fā)揮重要作用，研究顯示女性中甲狀腺自身抗體陽性率明顯高于男性，約為男性的5 倍[8]。

因甲狀腺的功能出現(xiàn)異常時，臨床癥狀復雜，不典型，因此評估機體的甲狀腺功能狀態(tài)時，須通過檢測甲狀腺激素水平輔助診斷，甲狀腺激素水平的判讀對疾病診斷具有重要意義。目前臨床工作中多采用統(tǒng)一的甲狀腺激素參考范圍對甲狀腺功能進行判讀。但已有研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性甲狀腺激素水平存在臨床差異。因此，在這篇綜述中，我們通過對性激素、基因及目前的臨床研究進行總結，分析了甲狀腺激素水平的性別差異。

1 性激素對甲狀腺激素水平的影響

1.1 雌激素的影響

雌激素屬于類固醇激素，其受體主要包括3 類，胞內受體Erα與Erβ，以及跨膜受體G 蛋白耦聯(lián)受體。早在1986 年，Schaefer在研究報道中提出，甲狀腺組織中具有類固醇受體，甲狀腺為雌激素的靶器官之一[9]。雌激素不僅可以直接作用于細胞核內的雌激素受體發(fā)揮作用，還可以通過作用于細胞膜受體，激活細胞內的級聯(lián)效應[10-11]。

對于下丘腦-垂體-甲狀腺軸而言，下丘腦釋放的TRH 作用于腺垂體細胞膜上的促甲狀腺激素釋放激素受體和G 蛋白，激活蛋白激酶C，通過增強基因轉錄等作用，可促進垂體分泌和釋放TSH。研究表明雌激素可增強垂體TSH-R 對TRH 的反應性，與男性相比，女性可在TRH 的刺激下分泌更多的TSH[12]。

此外，雌激素可直接調節(jié)TH 的合成與分泌。碘是TH 合成的基本原料，生理情況下，甲狀腺內的I-濃度為血清的30 倍。甲狀腺濾泡上皮細胞能通過位于細胞底部的鈉-碘同向轉運體(Sodium-Iodide Symportor，NIS)，借助鈉泵活動所提供的能量，通過主動轉運機制逆碘的電-化學梯度，將碘濃集于細胞內，選擇性攝取和聚集碘，此過程稱為濾泡聚碘或碘轉運，是TH 合成的基本步驟[13]。在臨床上，常用注入碘同位素示蹤法檢查與判斷甲狀腺的聚碘能力及其功能狀態(tài)。有基礎實驗顯示，雌激素對甲狀腺放射性碘攝取具有刺激作用，能增加甲狀腺對碘的攝取率[14]。但也有研究指出，NIS(鈉/碘共同轉運體) 是一種功能性膜蛋白，在甲狀腺濾泡細胞上表達，介導甲狀腺濾泡細胞攝取碘[15]。雌激素可抑制分化的FRTL-5 鼠甲狀腺濾泡細胞NIS 基因的表達，降低碘的攝取[16]。尤其是大劑量雌激素時，對甲狀腺NIS 的表達水平有明顯的抑制[17]，主要表現(xiàn)為通過雌激素受體相互作用，由MAPK 途經(jīng)促進細胞 mRNA 和蛋白的表達，直接抑制碘的攝入，并下調NIS 的表達，影響碘轉運的效率[18-19]?？v觀TH合成的完整過程，在完成碘轉運后，還需要通過甲狀腺過氧化物酶(Thyroid Peroxidase，TPO)，催化無機碘進一步氧化為有機活化碘，活化碘可作用于甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基，生成一碘酪氨酸(Monoiodotyrosine，MIT)殘基和二碘酪氨酸(Diiodoryrosine，DIT)殘基，這一過程稱為碘化過程。最后，在TPO 進一步催化下，MIT 和DIT 可縮合形成甲狀腺激素。由此可以看出，TPO 在碘活化及甲狀腺激素的縮合中起到重要作用。甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)是一種固定于補體系統(tǒng)的抗體，甲狀腺內的補體被激活后，可結合TPO，影響TH 的合成，其免疫復合物還會直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞濾泡細胞膜，破壞甲狀腺腺體結構[20]。雌激素可作用于T 淋巴細胞，影響正常淋巴細胞的分化、成熟與遷移，并且會影響淋巴細胞的功能，會導致T 淋巴細胞調節(jié)功能的紊亂，產生更多甲狀腺過氧化物酶抗體，影響TH 的合成[21]。

甲狀腺激素(TH)主要包括：甲狀腺素(Thyroxine，TT4)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine，F(xiàn)T4)、血清三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine，TT3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3)。血清中所有的T4 都是從甲狀腺分泌的，而血清中的T3 只有10%-20%由甲狀腺直接分泌，絕大多數(shù)是由T4 在外周組織中經(jīng)5'-脫碘酶催化外環(huán)脫碘而形成的。T3 的活性是T4 的3-4 倍，因此T4 脫碘轉化為T3 被看作是甲狀腺激素的進一步活化[1]。脫碘酶是一種硒蛋白，共分為三種類型：Ⅰ型脫碘酶(IDI)、Ⅱ型脫碘酶(ID Ⅱ)、Ⅲ型脫碘酶(ID Ⅲ )[22-24]。IDI的主要作用是把甲狀腺產生的T4 脫碘為循環(huán)T3 提供給外周組織[23]。ID Ⅱ主要在垂體中催化T4 脫碘生成T3，對靶腺軸中甲狀腺激素的調節(jié)起重要的作用[24]。而ID Ⅲ作為一個內環(huán)脫碘酶，催化T4 形成無生物活性的代謝產物rT3。甲狀腺功能亢進時，甲狀腺激素、TSH 對IDI 活性起刺激作用，促進外周甲狀腺激素脫碘，促進FT3 的合成[25]。然而ID Ⅱ的活性與ID Ⅰ相反，甲狀腺功能亢進時，在垂體細胞中T3 抑制ID Ⅱ激活，ID Ⅱ活性下調[26]。有基礎研究表明，大鼠卵巢切除后，用雌二醇給予補充治療，結果表明，雌激素垂體前葉脫碘酶Ⅱ有刺激作用，而甲狀腺Ⅰ型脫碘酶的變化沒有統(tǒng)計學意義。大劑量雌激素補充時，垂體前葉脫碘酶Ⅱ活性下降，垂體內T4 到T3 轉化減少，負反饋升高TSH，然而血清游離T3 和游離T4 無明顯差異[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，青春期時雌鼠體內T3 含量約為同年齡雄性大鼠中的50%，假想雌激素抑制脫碘酶活性，不利于甲狀腺激素向T3 轉化，于是設計試驗，在大鼠青春期前將卵巢摘除，對實驗組給予雌二醇(E2)注射，結果顯示實驗組較對照組，T4 轉化為T3 增加，認為雌激素注射可促進雌性大鼠體內T4 向T3 的外周轉化，并提出雌性大鼠與雄性大鼠T3 水平的差異，可能不是脫碘酶活性的問題，而是與雌性大鼠體內5'-脫碘酶濃度降低有關[28]。然而與在大鼠中的觀察結果相反，一項對雌猴研究發(fā)現(xiàn)，對雌猴注射雌二醇后，體內T4 向T3 的轉化減少[29]。

在外周血中，甲狀腺激素大部分與甲狀腺結合蛋白結合，游離甲狀腺素約占TT4 的0.03%、游離三碘甲狀腺原氨酸約占TT3的0.3%，雖游離的激素占比少，但發(fā)揮生理作用的主要是FT4 和FT3。血漿中與甲狀腺激素結合的蛋白質主要有甲狀腺素結合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)、甲狀腺素結合前白蛋白和白蛋白。其中TBG 與甲狀腺素親和力最高，約占結合總量的75%。甲狀腺素結合球蛋白在肝內合成，研究表明雌激素可促進其合成，從而增強TBG 與甲狀腺激素的結合，造成女性FT3、FT4水平較男性降低[30]。

1.2 雄激素的影響

成年男性體內雄激素最主要的活性形式為睪酮。血液中大部分睪酮與性激素結合蛋白(Sex HormoneBindingGlobulin，SHBG)緊密結合，游離睪酮(Free Testosterone，F(xiàn)T)指未與蛋白質結合的睪酮，能到達靶組織發(fā)揮生物活性[31]。目前有關睪酮與甲狀腺激素的研究較少。一項基礎研究發(fā)現(xiàn)，將雄性和雌性大鼠的睪丸及卵巢分別去除后，對實驗組給予睪酮補充治療，可發(fā)現(xiàn)無論雄性還是雌性大鼠，T4 向T3 的轉化生成均增加，并提出睪酮對可增強脫碘酶活性，對甲狀腺激素的體外脫碘具有促進作用[28]。還有研究認為睪酮替代治療可以降低自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺抗體滴度，有利于甲狀腺激素的合成與分泌[32]。首先，甲狀腺自身免疫性疾病認為是由促炎細胞因子介導的全身炎癥的結果，而外源性睪酮的注射可抑制全身炎癥的產生[33]。其次還認為睪酮補充治療后，其含量的增加可通過在初級淋巴器官和外周免疫細胞，上調了大鼠的雄激素受體，雄激素受體在甲狀腺中具有靶點，雄激素受體的上調，可抑制甲狀腺自身免疫，降低體內甲狀腺抗體的滴度[34-35]。

2 性別特異性基因對甲狀腺激素水平的影響

健康個體血清TSH 和甲狀腺激素的水平變異性大，參考范圍較寬，但對于健康的同一個體而言，多次測量TSH 和甲狀腺激素波動范圍小，具有對個體而言的相對穩(wěn)定性[3]。因此有研究提出個體的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節(jié)是準確的，認為每個人都有一個獨特的靶腺軸設定點[3]。目前有關甲狀腺相關基因的研究，為甲狀腺軸設定點特異性提供了理論支持，并提出性別特異性基因的概念，更一步解釋了甲狀腺激素水平的性別差異。

一項2013 年的Meta 分析匯總相關研究后提出，有關TSH的 基 因 座 主 要 包 括PDE8B，PDE10A，VEGFA，Igfbp5，NFIA，SOX9，PRDM11，F(xiàn)gf7，INSR，ABO，MIR1179，NRG1，MBIP，ITPK1，SASH1，GLIS3；而與FT4 相關基因座包括LHX3，F(xiàn)OXE1，AADAT，NETO1/FBXO15，LPCAT2/CAPNS2[36-38]。其中已報道的5 個基因座，PDE8B、PDE10A、MAF/LOC440389、NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 顯示出強烈的性別差異[36]。5q13.3 位點上的PDE8B 基因是一個有關TSH 的變異性基因，可降低機體的TSH 水平，且僅作用于男性，為男性TSH 水平較女性降低提供支持。同樣，PDE10A 及MAF/LOC440389 基因座，在作用機制上，與PDE8B 效果接近。研究認為性別特異性TSH 相關基因的存在，可導致男性與女性血清TSH 水平相差5.64%[36]。NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 則為FT4 的等位基因，同樣具有完全的性別特異性。以LPCAT2/CAPNS2 為例，LPCAT2(溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶2)基因的第11 內含子和靠近CAPNS2(鈣蛋白酶，小亞基2)處的等位基因，決定了其性別特異性，該基因特異性的作用于男性，可提高機體內FT4 水平，使得男性血清FT4 水平較女性升高約2.30%[36]。

隨后，2014 年的一項中國研究，納入1346 名個體，并進行了TSH 相關的全基因組檢測，在上述基因外，在XKR4 的8q12.1處發(fā)現(xiàn)了一個新的血清TSH 易感位點，其中rs2622590_T 和rs925489_C 等位基因與血清促甲狀腺激素水平降低相關[39]。同時發(fā)現(xiàn)，rs925489_C 等位基因增加了甲狀腺組織FoxE1 的表達。已證實FOXE1 可增強TG(甲狀腺球蛋白)和TPO(甲狀腺過氧化物酶)基因的轉錄，具有促進甲狀腺激素合成的作用[40]。

3 目前有關甲狀腺激素水平性別差異的臨床研究

目前臨床上多采用統(tǒng)一的甲狀腺激素參考范圍對激素水平及甲狀腺功能進行判讀。針對甲狀腺激素水平的差異，越來越多的臨床研究提出建立性別特異性甲狀腺激素參考范圍具有重要意義。

美國的NHANESIII 研究共選取16，533 名既往無甲狀腺病史的個體，對TSH 水平進行測定，結果顯示女性TSH 平均水平為1.57mIU/L，顯著高于男性的平均水平1.47mIU/L，差異有統(tǒng)計學意義。所采用試劑盒給出的TSH 參考范圍為0.39-4.6mIU/L，研究者根據(jù)性別分組后，提出依照性別差異建立TSH 參考范圍為男性0.46-4.81mIU/L、女性0.41-6.1mIU/L[8]。國內邱玲等人[41]調取北京協(xié)和醫(yī)院3 年內進行甲狀腺功能檢測的體檢者數(shù)據(jù)，共107，107 例。最終TSH 入組數(shù)據(jù) 為104，895 例 (男51，044 例、女53，851 例)，F(xiàn)T3 入 組 數(shù) 據(jù) 為106，335 例(男51，438 例、女54，897 例)，F(xiàn)T4 入組數(shù) 據(jù) 為106，336 例(男51，458 例、女54，878 例)。結果顯示男性TSH 中位數(shù)水平(1.779mIU/L)低于女性(2.023mIU/L)，而FT3 及FT4 中位數(shù)水平(3.33ng/L 及0.127ug/L)均高于女性(3.01ng/L 及0.117ug/L)，差異均有統(tǒng)計學意義。并提出在制造商推薦參考值(TSH：0.55-4.78mIU/L、FT3：2.3-4.2ng/L、FT4：0.089-0.176ug/L)的基礎上，建立18-64 歲男性的特異性參考范圍TSH：0.583-4.696mIU/L、FT3：2.72-4.01ng/L、FT4：0.098-0.162ug/L；18-49 歲 女 性 參 考 范 圍 為TSH：0.456-5.157mIU/L、FT3：2.46-3.65ng/L、FT4：0.091-0.151ug/L。四川大學華西醫(yī)院對2，564 例健康體檢者按性別分為男性組和女性組后，對甲狀腺功能五項(TSH、FT3、FT4、TT3、TT4)進行了檢測，結果顯示，女性TT4 中位數(shù)水平高于男性，TT3、FT3、FT4 中位數(shù)水平均低于同年齡組男性，而TSH 無統(tǒng)計學差異，進一步對年齡分組后，在青年組和中年組中，女性TSH 中位數(shù)值高于同年齡男性，差異具有統(tǒng)計學意義[42]。并提出性別對甲狀腺激素水平存在影響，應根據(jù)性別分類，建立本地區(qū)正常成人甲狀腺激素水平的參考范圍。海南省潘在興等[43]也對當?shù)?01 例18-60 歲的人群進行了研究，得出結論男性與女性TT3、FT3、FT4 的差異有統(tǒng)計學意義，并在試劑盒參考范圍(TT3：0.94-2.14nmol/L、FT3：4.77-6.47pmol/L、FT4：11.48-25.28pmol/L)的基礎上，建立了男性參考范圍(T3：1.11-2.31nmol/L、FT3：4.17-6.33pmol/L、FT4：13.16-21.29pmol/L)及女性參考范圍(T3：0.97-2.13nmol/L、FT3：3.95-5.47pmol/L、FT4：12.13-19.61pmol/L)。并提出海口作為沿海城市，當?shù)鼐用窈．a品的攝入量較內陸多，碘攝入量的差異使得甲狀腺激素水平與內陸城市具有一定差異，但同樣顯示出甲狀腺激素水平的性別特異性。云南省玉溪地區(qū)作為平均海拔1500-1800 米的高原水鄉(xiāng)，具有其獨特的地理環(huán)境，一項納入5，070 名成人的當?shù)匮芯匡@示男性FT3、FT4 水平顯著高于女性(P＜0.05)，而TSH 水平則顯著低于女性(P＜0.05)。并根據(jù)性別，為男性和女性分別建立了甲狀腺激素水平的參考范圍，同時，林明等人提出試劑盒所提供的參考區(qū)間相對寬泛，為提高診斷的陽性率，避免誤診誤治，各地區(qū)有必要建立個性化參考區(qū)間[44]。

4 小結

本綜述闡述了雌激素、雄激素對下丘腦-垂體-甲狀腺軸、甲狀腺激素合成、甲狀腺激素脫碘活化、外周游離甲狀腺激素循環(huán)等多方面的影響，并對目前甲狀腺激素相關基因，尤其是性別特異性基因座進行總結。提出了甲狀腺激素水平存在性別差異的理論基礎。同時，檢索了國內外相關研究，發(fā)現(xiàn)對無甲狀腺疾病病史的成年人，按照性別分組后，甲狀腺激素水平存在差異，同時大型研究已提出建立性別特異性甲狀腺激素參考范圍是具有重要臨床意義的。