利多卡因透皮制劑的研究進(jìn)展

金 姍 張丹參

河北科技大學(xué)，化學(xué)與制藥工程學(xué)院，石家莊，050018，中國

局部麻醉藥被廣泛用于管理與靜脈插管，穿刺活檢，腰穿和其他術(shù)前和術(shù)后程序有關(guān)的疼痛。雖然皮內(nèi)浸潤麻醉藥可提供有效而快速的鎮(zhèn)痛作用，但是滲透過程會造成手術(shù)部位變形，針頭疼痛等其他副作用［1］。因此，需要適當(dāng)?shù)木植刻弁纯刂漂煼ㄒ詼p輕患者和護(hù)理人員的經(jīng)濟(jì)和身體負(fù)擔(dān)。

經(jīng)皮給藥是藥物經(jīng)過皮膚吸收的一種給藥方式，藥物應(yīng)用于皮膚上后，穿過角質(zhì)層，通過皮膚擴(kuò)散，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。與其他給藥方式相比，它具有克服肝臟的首過效應(yīng)、降低胃腸道不良反應(yīng)、避免頻繁給藥、提高患者應(yīng)用依從性等特點(diǎn)，且能增加藥物的作用時(shí)間、延長作用效果、降低不良反應(yīng)的發(fā)生［2-3］。但是，由于皮膚屏障和藥物理化性質(zhì)的影響，大多數(shù)藥物經(jīng)皮給藥后不能滿足臨床治療的要求。因此，如何促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收是經(jīng)皮給藥的關(guān)鍵。目前，常用方法包括采用物理和化學(xué)的方法促進(jìn)藥物吸收，但是利用物理方法來促滲成本高，并且對皮膚有創(chuàng)傷性。而化學(xué)促滲劑會破壞皮膚細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，對小分子藥物的透皮速率有一定效果，但對大分子藥物則不起作用。經(jīng)皮給藥制劑包括軟膏、硬膏、貼片、巴布劑，涂劑和氣霧劑等。

利多卡因（lidocaine），為酰胺類局部麻醉藥，其作用是能夠暫時(shí)阻斷神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)而具有麻醉作用，使疼痛閾值升高，從而緩解局部疼痛。其具有起效快、較高的穿透能力及擴(kuò)散性、作用時(shí)間長，刺激性較小且低毒性等特點(diǎn)，常被臨床稱為“全能局麻藥”［4］。利多卡因常被用于皮膚穿刺性檢查、皮膚外科手術(shù)以及激光美容等［5］各種醫(yī)療手段所引起的皮膚淺表創(chuàng)傷性疼痛的麻醉。但其也具有低溶解性，持續(xù)作用時(shí)間短，需要反復(fù)多次給藥等缺點(diǎn)。為解決這些問題，利多卡因的透皮制劑被廣泛研究。

1 乳膏劑

復(fù)方利多卡因乳膏是已經(jīng)上市的藥物，是由2.5%的利多卡因和2.5%的丙胺卡因通過形成低共熔混合物而制成的水包油型乳膏，是臨床常用的表面局部麻醉制劑，近年來被廣泛應(yīng)用于美容整形、皮膚激光手術(shù)、氣管插管等治療中。賀亞靜［6］等對利多卡因和丙胺卡因同時(shí)透皮的規(guī)律進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，供試藥和對照藥透皮8 h 接受液中利多卡因的累計(jì)透皮率分別為34.53%和32.37%，丙胺卡因?yàn)?9.55%和37.71%。Emla 乳膏人體藥學(xué)研究顯示，兩藥有5%～10%被吸收進(jìn)入體內(nèi)。舒成仁［7］等也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果與賀亞靜的結(jié)果類似。復(fù)方利多卡因乳膏運(yùn)用利多卡因和丙胺卡因形成低共熔混合物而促進(jìn)透皮效果，其作用機(jī)制是藥物熔點(diǎn)降低致使熱力學(xué)活度增加，提高藥物的流通量，并降低時(shí)滯，有利于更快發(fā)揮復(fù)方利多卡因乳膏的局部麻醉作用［8］。

2 微乳劑

微乳是一種新型的藥物載體，一般是由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑組成的一種液-液分散體系，具有提高難溶性藥物的溶解度、粒徑小、促進(jìn)藥物透皮吸收等特性。利多卡因微乳劑可以增大利多卡因的溶解度、提高釋藥速率和增大累積釋藥量，縮短起效時(shí)間，并且對皮膚無明顯刺激性。羅斌華［9］、季新燕［10］等用油酸乙酯作為油相，吐溫-80 作為乳化劑，無水乙醇作為助乳化劑，蒸餾水為水相，制備了利多卡因微乳劑。Zhao 等［11］制備了利多卡因微乳，利用山羊皮膚進(jìn)行體外研究，結(jié)果表明利多卡因從微乳劑中持續(xù)釋放長達(dá)12 h，而市售軟膏則持續(xù)5 h。Maulvi 等［12］制備了利多卡因-磷酸三鉀-微乳復(fù)合物，結(jié)果顯示其能夠釋放超過12 h，并且可以延長麻醉作用時(shí)間，證明了微乳劑在延長局部麻醉中的潛在應(yīng)用。但是微乳作為經(jīng)皮給藥載體具有黏附性差、皮膚上涂展性差、滯留作用時(shí)間短等問題。

3 凝膠劑

將利多卡因制成凝膠劑可使藥物均勻地黏附在皮膚表面并能延緩藥物釋放時(shí)間、減慢皮膚對藥物的吸收，延長作用時(shí)間，同時(shí)其有一定潤滑作用，毒性較低，麻醉深度較強(qiáng)，作用快而持久。李欣等［13］研究了利多卡因凝膠在手術(shù)治療麥粒腫中的效果，常規(guī)麥粒腫手術(shù)時(shí)間為12～13 min，在應(yīng)用了利多卡因凝膠后，手術(shù)時(shí)間縮短了2～3 min，提高了手術(shù)效率。有報(bào)道稱，與局部麻醉藥滴眼液相比，在白內(nèi)障手術(shù)中使用2%利多卡因眼用凝膠的麻醉效果更強(qiáng)、更長效［14-15］。此外，利多卡因還具有抗菌作用，包括糞腸球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等［16］，可以減少眼部手術(shù)感染的概率，并且無過敏反應(yīng)，安全性高。

4 微乳凝膠劑

依據(jù)凝膠良好的黏附性，將微乳進(jìn)一步制備成微乳凝膠，能使藥物均勻地黏附在皮膚表面，延緩藥物釋放時(shí)間，減慢皮膚對藥物的吸收，延長作用時(shí)間，而且，微乳凝膠能夠避免因水分易蒸發(fā)導(dǎo)致的表面活性劑濃度升高后刺激皮膚的問題，安全性優(yōu)于微乳劑。因此，將其作為局部麻醉給藥制劑具有一定的臨床價(jià)值。葛敏［17］、謝明華等［18］使用油酸乙酯、吐溫-80、無水乙醇、卡波姆940 制備了利多卡因微乳凝膠劑，并對其透皮吸收特性和皮膚刺激性進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微乳凝膠的滲透速率低于微乳，推測可能由于卡波姆940的加入使得黏度增加，藥物釋放首先從微乳內(nèi)相擴(kuò)散到外相，然后再從凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中滲透出來，從而導(dǎo)致滲透速度下降。皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)表明，利多卡因微乳對正常完整皮膚有輕度刺激性，利多卡因微乳凝膠劑對正常完整皮膚沒有刺激性，利多卡因微乳及微乳凝膠對破損皮膚均有輕度刺激性。說明將利多卡因制備成微乳凝膠劑可以解決微乳作為經(jīng)皮給藥載體黏附性差、皮膚上涂展性差、滯留作用時(shí)間短等問題，并降低對皮膚的刺激性，安全性更高。

5 噴膜劑

噴膜劑是一種集膜劑、噴霧劑、貼劑優(yōu)點(diǎn)于一身的新型給藥系統(tǒng)［19-20］，使藥物以霧狀噴出而后快速形成通氣性良好的膜，既可延長藥物停留時(shí)間，提高生物利用率，同時(shí)又能通過成膜形成物理和生物雙重抗菌隔離機(jī)制，對患處起抗菌消炎、隔離保護(hù)作用。這種劑型方便應(yīng)用于各個(gè)部位的患處，尤其是肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等不平坦的部位，具有快速起效止痛同時(shí)能長效緩釋的特點(diǎn)。崔日新［21］制備了利多卡因噴膜劑，并進(jìn)行了體外透皮實(shí)驗(yàn)、皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和致敏性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：藥液15 min 與原料藥水溶液15 min 的皮膚透過量和皮膚貯存量差別較小，利多卡因速效的特性被保留，同時(shí)成膜后藥物在24 h 的透過量超過80%，并且可以緩釋，緩釋過程符合Higuchi 釋藥模型；裸鼠的皮膚刺激性及致敏性實(shí)驗(yàn)表明鹽酸利多卡因噴霧成膜液對皮膚沒有刺激性和致敏性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利多卡因噴膜劑的穩(wěn)定性良好，但在儲存時(shí)應(yīng)避免高溫。

與膜劑、貼劑相比，噴膜劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：①不影響藥物的速效功能，使用促滲劑可增加藥物的滲透。②含有溶劑，與皮膚更加貼合。③更適用于人體的肘部肩部等靈活的部位。④使用方便。

6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（liposomes）是由一層或多層磷脂雙分子層膜包裹水所組成的微型液囊，粒徑一般為10～20 μm。有三種類型的脂質(zhì)體：多層脂質(zhì)體、小單層脂質(zhì)體和大單層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體具有諸多優(yōu)點(diǎn)，它與細(xì)胞膜具有較強(qiáng)的親和力，可增加被包裹藥物透過細(xì)胞的能力；對藥物的輸送靶向性好，使藥物在靶器官和組織的分布顯著增加；對藥物具有緩釋作用，提高藥物在局部的濃度，降低藥物在血漿中的濃度，從而延長其作用時(shí)間并降低毒性作用。冷福建［22］研究了利多卡因脂質(zhì)體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將利多卡因制備成脂質(zhì)體后感覺功能阻滯和運(yùn)動功能阻滯均較鹽酸利多卡因水溶液顯著延長，前者最長感覺功能阻滯的時(shí)程可持續(xù)至少12 h，而后者不超過2 h；且在運(yùn)動功能恢復(fù)后，仍顯示一定程度的感覺功能阻滯，對感覺與運(yùn)動功能的阻滯顯示“分離現(xiàn)象”。Leng 等［23］制作的固體脂質(zhì)納米粒表明，硬膜外麻醉時(shí)間超過8 h，利多拉因注射液的作用時(shí)間不到2 h。

脂質(zhì)體由于在制備的過程中易于氧化和水解，脂質(zhì)體缺乏可靠性和重復(fù)性，導(dǎo)致包封的藥物容易泄漏。脂質(zhì)體的代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)毒性作用。而且，脂質(zhì)體在降解的過程中還可能會發(fā)生不可控制的泄漏，這也是卵磷脂脂肪酸發(fā)生氧化造成的結(jié)果。脂質(zhì)體的另一局限性是目前生產(chǎn)脂質(zhì)體的原材料成本很高。這些原因造成了脂質(zhì)體難以成為一項(xiàng)安全有效的藥物載體進(jìn)入臨床。

7 醇質(zhì)體

為克服脂質(zhì)體穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，增加藥物的透皮吸收。在普通脂質(zhì)體的處方中添加高濃度醇制備含醇脂質(zhì)體，該方法工藝簡單，包封率高，適用于多種藥物。它是一種新型的囊泡結(jié)構(gòu)并含有一定比例醇的脂質(zhì)體，由磷脂、膽固醇、醇及水組成。醇質(zhì)體具有熱力學(xué)穩(wěn)定、粒徑小、包封率高、透皮性能強(qiáng)、皮膚耐受性能好等特點(diǎn)。因此，用它作為局麻藥物的載體，在使用安全的前提下，以便有效增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透性，從而起到安全、迅速起效的作用。與普通脂質(zhì)體相比，顯著提高了透皮速率及皮膚滯留藥量。透皮機(jī)制又不同于傳遞體及普通脂質(zhì)體，其透皮機(jī)制可能是由于低分子量醇改變了角質(zhì)層脂質(zhì)分子的緊密排列，增強(qiáng)其流動性，使藥物易于穿透；并且增強(qiáng)了含醇酯質(zhì)體膜的柔性和流動性，使含醇酯質(zhì)體在傳遞過程中易發(fā)生變形，從而透過紊亂的角質(zhì)層［24］。李富利［25］制備了5%利多卡因醇脂體，結(jié)果表明，利多卡因醇質(zhì)體的經(jīng)皮滲透性顯著高于脂質(zhì)體和醇水溶液，組方中影響醇質(zhì)體經(jīng)皮速率的主要因素為乙醇，以及乙醇、蛋黃卵磷脂和皮膚的協(xié)同作用。

8 巴布劑

巴布劑又名凝膠膏劑，是指提取物、飲片和化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。巴布劑具有藥物劑量準(zhǔn)確、血藥濃度穩(wěn)定、透皮效果好、耐汗、重復(fù)揭貼性好、藥量成分可控并具有緩釋作用、無刺激、對皮膚生物相容性好等特點(diǎn)，是理想的外用藥物傳輸平臺。巴布劑在生產(chǎn)過程中不使用有機(jī)溶劑或其它有毒試劑，對環(huán)境無污染，質(zhì)量穩(wěn)定可控。與傳統(tǒng)的橡膠膏、軟膏、黑膏藥等外用膏劑相比，巴布劑具有無殘留，不污染衣物，敷貼性、透氣性及保濕性好，對皮膚無刺激及致敏性，可反復(fù)揭貼等優(yōu)點(diǎn)。但是巴布劑的研制現(xiàn)在還存在一些問題，國內(nèi)還缺乏系統(tǒng)性和較深層次的研究，缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的巴布劑質(zhì)量檢驗(yàn)指標(biāo)和方法，不同廠家輔料配比和制作工藝各不相同，無一種公認(rèn)統(tǒng)一的基質(zhì)制備工藝。

巴布劑在我國現(xiàn)多用于中藥制劑，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在1999年批準(zhǔn)了5%利多卡因巴布劑用于治療帶狀皰疹［26］。Baron 研究表明5%利多卡因巴布劑僅有3%±2%會被系統(tǒng)吸收，降低了系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)和減少了潛在的藥物相互作用。沈晨等［27］自制5%利多卡因巴布劑與市售制劑進(jìn)行對比，結(jié)果表明利多卡因巴布劑自制品和市售參比制劑的體外透皮吸收效果基本一致，為今后巴布劑開展臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。帥有棟等［28］用利多卡因和中藥血竭、乳香、沒藥、冰片組成復(fù)方制備復(fù)方乳沒利多卡因緩釋貼膜，體外可累積24 h。

9 中孔二氧化硅納米顆粒

納米顆粒（nanoparticles，NPs）可以增強(qiáng)藥物的皮膚滲透，控制和持續(xù)釋放藥物，為皮膚制劑制備提供了革命性的策略。它們可以充當(dāng)?shù)腿芙舛人幬锏拿浇椋⑻岣咚幬锇踩院头€(wěn)定性。通過在適當(dāng)?shù)奈恢锰峁┧幬飪Υ鎺?，此類制劑具有提供高局部藥物濃度而無明顯全身分布的潛力。二氧化硅納米粒子由于其獨(dú)特的特性（例如親水性表面）而引起了人們的關(guān)注。有利于延長循環(huán)，表面功能化的通用硅烷化學(xué)，易于大規(guī)模合成，并且生產(chǎn)NP 的成本低。它們具有良好的特性，例如較大的表面積（700～1 000 m2·g-1）和孔體積（0.6～1 cm3·g-1）以及有序的內(nèi)部中孔（通常約為2～6.5 nm），可調(diào)孔的尺寸（50～200 nm），已經(jīng)被推薦用作改善水溶性差的分子。藥物可以通過氫鍵與二氧化硅納米顆粒表面的Si-OH 功能相互作用，但是，弱的分子間氫鍵強(qiáng)度不足以容納藥物，無法持續(xù)釋放。Shohreh Nafisi 等［29］將利多卡因負(fù)載到氨基修飾的中孔二氧化硅納米顆粒（MCM-NH2）上，觀察到對官能化二氧化硅更大的利多卡因親和力。結(jié)果表明，從MCM 中釋放Lido 比純利多卡因要快。MCM-NH2觀察到更大的藥物釋放原因可能與MCM-NH2的正表面電荷有關(guān)，由于MCMNH2之間具有靜電相互作用，更有利于帶負(fù)電荷的皮膚吸收。

10 展望

近年來關(guān)于利多卡因透皮制劑的研究取得了一些成果，相繼報(bào)道了利多卡因用于消化道內(nèi)鏡檢查［30］、小兒手術(shù)麻醉［31］、治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛［32］等，但均還處于研究階段，用于臨床的制劑還比較局限。如何解決外用制劑中表面活性劑可能引起的毒性反應(yīng)、如何提高制劑穩(wěn)定性、更多新適應(yīng)證等仍還需要進(jìn)一步探討。從處方的確立到選擇合適的基質(zhì)，以及為提高藥物透皮吸收率進(jìn)行的促進(jìn)劑的篩選，最終確認(rèn)該劑型的適用范圍，都是耗時(shí)久且非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?。隨著外用新劑型新技術(shù)研究的發(fā)展，利多卡因透皮制劑的各項(xiàng)研究成果有望在今后安全、高效地應(yīng)用于臨床。