1例46,XY,t(1;3)(q32;q27)遺傳學(xué)分析

張穎，溫艷（通訊作者★），李松，侯延新，閆靜霄，尹樂(lè)

（1.承德市婦幼保健院，河北 承德；2.承德市中心血站，河北 承德；3.承德市第三醫(yī)院，河北 承德）

0 引言

本研究中這位不育不孕患者表型正常，臨床表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)，其外周血染色體核型為平衡易位。平衡易位的攜帶者是指染色體在重組和重排過(guò)程中，形成了18個(gè)類(lèi)型的配子，在理論上會(huì)有1/8形成了染色體表現(xiàn)為平衡易位，1/8染色體為正常，其余的染色體表現(xiàn)為重復(fù)或缺失，原因是染色體的配子平衡遭到破壞。這種平衡易位的患者臨床上多表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)。作為染色體結(jié)構(gòu)一種較為常見(jiàn)的形式，平衡易位是導(dǎo)致患者自然流產(chǎn)或不孕癥的重要影響因素。因此，加強(qiáng)患者染色體檢查，對(duì)診斷患者異常孕產(chǎn)病因具有重要意義。染色體疾病檢查的加強(qiáng)，不僅有利于臨床處理的準(zhǔn)確性，還有利于減少患者因異常妊娠而產(chǎn)生的壓力。我院優(yōu)生優(yōu)育科有大量前來(lái)咨詢(xún)的不孕不育患者，在進(jìn)行外周血染色體核型分析檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了幾例《中國(guó)人類(lèi)染色體異常核型數(shù)據(jù)庫(kù)》中沒(méi)有記載的異常核型，6，XY，t（1；3）（1 pter→ 1 q42：：3q29 → 3qter；3pter→ 3q29：：1q42 → 1qter） 就是其中之一。

1 對(duì)象與方法

患者：女，24歲，孕2產(chǎn)0，孕期死胎2次，于孕早期50天發(fā)現(xiàn)無(wú)胎心胎芽及心血管搏動(dòng)，胚胎停育。該患者于孕60天行人工流產(chǎn)術(shù)?；颊呒韧眢w健康，婦科常規(guī)檢查為異常情況，父母無(wú)近親結(jié)婚，否認(rèn)傳染病及類(lèi)似家族史，孕期未接觸放射線(xiàn)與有害物質(zhì)。

查體：該患者，全血分析、生化、免疫、血常規(guī)、尿常規(guī)、超生、心電圖、影響等常規(guī)檢查均正常。其丈夫，26歲。查體，全血分析、生化、免疫、血常規(guī)、尿常規(guī)、超生、心電圖、影像等常規(guī)檢查均正常。男科精液常規(guī)檢查精子成活率＞92%。男方主訴長(zhǎng)期從事電焊工作。

2 方法

標(biāo)本制備：靜脈采血5ML于肝素抗凝管中，混勻后用注射器去0.7ML接種于專(zhuān)用的外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基內(nèi)，放在溫度為37℃的co2培養(yǎng)箱中，常規(guī)培養(yǎng)72小時(shí)，72小時(shí)后收獲細(xì)胞，收獲過(guò)程包括滴加秋水仙素后再培養(yǎng)3小時(shí)、3小時(shí)以后中期染色體用固定液固定、80攝氏度后烤箱烤片、胰酶消化、G顯帶。制片后顯微鏡高倍鏡計(jì)數(shù)分析30個(gè)分裂相，發(fā)現(xiàn)嵌合體核型，分析40-60個(gè)分裂相。分析其中20例較好的分裂相并保存圖片。

3 結(jié)論

異常核型：外周血染色體核型，男方正常，女方核型為46，XY，t（1；3）（1 pter → 1 q42：：3q29 → 3qter；3pter → 3q29：：1q42 → 1qter）。

4 討論

染色體病又稱(chēng)染色體畸變綜合癥，是由多種原因引起的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的一類(lèi)遺傳病，是導(dǎo)致新生兒出生缺陷得重要疾病之一。對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行羊水穿刺、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，對(duì)胎兒染色體核型進(jìn)行分析，是非常有診斷價(jià)值的技術(shù)，是產(chǎn)前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。有學(xué)者研究[2]發(fā)現(xiàn)，卵子老化與女性的年齡密切相關(guān)，年齡增加，染色體異常發(fā)生幾率也會(huì)增加，隨之生育畸形胎兒的幾率也會(huì)增加。雖然隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)的危陣列比較基因組雜交技術(shù)，F(xiàn)ISH等技術(shù)，但是羊膜腔穿刺羊水培養(yǎng)在基層醫(yī)院仍然是診斷染色體異常的最常用方法，其對(duì)染色體核型的準(zhǔn)確率達(dá)99%[3]。

發(fā)生孕婦流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育或新生兒畸形情況的主要原因與親代染色體異常存在密切關(guān)聯(lián)，其中關(guān)系最為密切的就是平衡易位。染色體平衡易位主要是指患者2條染色體均存在一處斷裂情況，在染色體重新組合或重新排列后，形成了2條衍生的染色體。平衡易位是一種染色體結(jié)構(gòu)異常形式，由于平衡易位未丟失遺傳物質(zhì)，所以無(wú)明顯的遺傳效應(yīng)。但平衡易位患者一旦與人結(jié)婚，在子女生育過(guò)程中，就增加子女的不平衡配子的幾率，并導(dǎo)致子代的遺傳效應(yīng)的發(fā)生?；颊弋惓Ｈ旧w來(lái)源主要有個(gè)渠道，一個(gè)是父母?jìng)鬟f影響，另一個(gè)是體內(nèi)外各類(lèi)因素的影響，如射線(xiàn)、生物因素及致畸劑等。配子在受精卵卵裂或配子形成過(guò)程中，受父母?jìng)鬟f或體內(nèi)外各種因素影響，易發(fā)生染色體易位重接或斷裂情況，染色體的重新排列雖改變了染色體上易位片段的相對(duì)位置，但卻保留了原有基因總數(shù)。這種由父母?jìng)鬟f與體內(nèi)外因素影響的異常染色體患者，對(duì)其個(gè)體發(fā)育與基因作用影響并不嚴(yán)重，且攜帶者的智力與表型也均表現(xiàn)正常。

易位染色體在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過(guò)程中存在多種分離方式，這種由隨機(jī)形成的多種不同染色體構(gòu)成的生殖細(xì)胞，對(duì)妊娠結(jié)果的影響較為直接。配子種類(lèi)的隨機(jī)性與多樣性，增加了平衡易位攜帶者妊娠結(jié)果的不確定性。平衡易位攜帶者中的2條非同源染色體在減數(shù)分裂過(guò)程中，當(dāng)它們與同源染色體發(fā)生交換、配對(duì)及分離時(shí)，在與正常配子相結(jié)合時(shí)，可形成至少18種配子類(lèi)型。這兩條非同源染色體在與正常配子結(jié)合后產(chǎn)生了18種合子，這18種合子中完全正常的合子，僅占1/18，其后代也屬于完全正常；另外1/18的平衡易位合子，在發(fā)育后成個(gè)體后，雖表型正常，但也不排除存在異常孕產(chǎn)情況；余下的16/18的合子，均為無(wú)法正常發(fā)育的個(gè)體合子，易增加死產(chǎn)、流產(chǎn)、畸形胎兒或新生兒死亡等問(wèn)題的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

部分平衡易位男性攜帶者受常染色體畸變影響，在減數(shù)分裂過(guò)程中存在受阻情況，降低了精子的形成質(zhì)量、減數(shù)了精子的形成數(shù)量，導(dǎo)致男性因無(wú)精、少精等問(wèn)題而出現(xiàn)不育情況。

平衡易位的攜帶者是指染色體在重組和重排過(guò)程中，形成了18個(gè)類(lèi)型的配子，在理論上會(huì)有1/8形成了染色體表現(xiàn)為平衡易位，1/8染色體為正常，其余的染色體表現(xiàn)為重復(fù)或缺失 ，原因是染色體的配子平衡遭到破壞。這種平衡易位的患者臨床上多表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)[4]。平衡易位是染色體結(jié)構(gòu)異常的最常見(jiàn)形式，也是不孕癥、自然流產(chǎn)等生育疾病的重要原因[5]。Gardner曾在文獻(xiàn)中指出，平衡易位攜帶者在第一次減數(shù)分裂中正常的二價(jià)結(jié)構(gòu)將被非同源羅伯遜易位和相互易位或同源羅伯遜取代，并且進(jìn)而產(chǎn)生多種類(lèi)型不同染色體組成的配子[6]。Escudero指出平衡易位攜帶者的妊娠結(jié)局的不同表現(xiàn)在不同的易位種類(lèi)之間，也表現(xiàn)在每個(gè)攜帶者的各次妊娠之間。張?jiān)缕嫉仍?03位平衡易位攜帶者自然妊娠中的研究發(fā)現(xiàn)，正常或者平衡易位后代占8%，其余均為不良妊娠[7]。此結(jié)論證實(shí)了平衡易位攜帶者的自然妊娠風(fēng)險(xiǎn)之大。

該患者是1號(hào)長(zhǎng)臂的q42與3號(hào)長(zhǎng)臂的q29發(fā)生斷裂重接。1號(hào)和3號(hào)染色體易位，沒(méi)有增減遺傳物質(zhì)，故表型正常。平衡易位攜帶者的結(jié)局88.8%為自然流產(chǎn)[8]，說(shuō)明大多數(shù)異常胚胎在妊娠前三個(gè)月被自然淘汰。平衡易位攜帶者若自然妊娠持續(xù)到中期或后期，胎兒染色體平衡易位的可能性明顯增大[9-12]。近幾年隨著社會(huì)的進(jìn)步，越來(lái)越多的化學(xué)、物理及生物的致畸源侵入人們生活，引起更多的染色體斷裂、突變導(dǎo)致染色體平衡易位而形成染色體病。醫(yī)院和社會(huì)應(yīng)加大宣傳力度，提高人們對(duì)遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)和了解。對(duì)于知情自身生育風(fēng)險(xiǎn)后仍要堅(jiān)持妊娠的平衡易位攜帶者，必須進(jìn)行嚴(yán)格的產(chǎn)前診斷控制，減少易位攜帶者的比例，減低染色體病。因此，婚后出現(xiàn)自然流產(chǎn)、新生兒畸形或胚胎終止發(fā)育等問(wèn)題的夫妻，為明確原因，需進(jìn)行染色體病的有效檢查。

致謝：本文患者核型經(jīng)《中國(guó)人類(lèi)染色體異常核型數(shù)據(jù)庫(kù)》鑒定專(zhuān)家組鑒定，經(jīng)查詢(xún)國(guó)內(nèi)外以有資料未見(jiàn)報(bào)道，特此致謝。