成人結(jié)核性腦膜炎及并發(fā)癥的治療最新進(jìn)展

李茂林

（德陽(yáng)市人民醫(yī)院，四川 德陽(yáng)）

0 引言

結(jié)核病到目前為止仍然是一個(gè)重大的全球健康問(wèn)題。2015年，估計(jì)全世界新發(fā)結(jié)核病例1040萬(wàn)例[1]。而結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核病中最嚴(yán)重的疾病表型形式，約50%的患者最終導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重致殘[2]。而結(jié)核性腦膜炎的治療原則仍然來(lái)源于觀察研究和臨床實(shí)踐，而非臨床對(duì)照研究。在這篇綜述中，我們?cè)u(píng)估了目前指導(dǎo)成人TBM及其并發(fā)癥治療的證據(jù)，以規(guī)范臨床醫(yī)生治療。

1 抗結(jié)核藥物治療

目前世衛(wèi)組織關(guān)于TBM的指導(dǎo)方針是基于那些為治療肺部結(jié)核而制定的原則，并建議對(duì)所有患者使用2個(gè)月的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇以及10個(gè)月的利福平和異煙肼進(jìn)行治療[3]。雖然在患者病情加重至昏迷前開(kāi)始這一治療方案是預(yù)測(cè)TBM生存的最強(qiáng)指標(biāo)[4]，但這一方案沒(méi)有考慮到不同抗結(jié)核藥物穿透大腦的能力[5]。

異煙肼自從1952年被引入用于治療結(jié)核病后，對(duì)各種形式的結(jié)核病的死亡率產(chǎn)生了直接影響。該藥能自由穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有有效的殺菌活性[6]。利福平不能穿透血腦屏障，在腦脊液中的濃度只有血漿中濃度的10-20%。但是這一觀察性結(jié)果可能沒(méi)有真實(shí)反映“活性”利福平的數(shù)量；在血漿中，大多數(shù)利福平是和蛋白相結(jié)合的，只有未結(jié)合的部分是具有活性的，而在腦脊液中，很少是和蛋白結(jié)合的。腦脊液中10-20%的利福平可能與血漿中的活性利福平濃度水平相當(dāng)。關(guān)于大劑量利福平治療TBM的療效已有一些研究[7,8]。在一項(xiàng)告知患者當(dāng)前指南推薦利福平治療劑量的隨機(jī)研究中，肺結(jié)核患者接受450 mg（7.5 mg/kg）、600 mg（10 mg/kg）或750 mg（12.5 mg/kg）劑量的利福平以及固定劑量的異煙肼。雖然每天服用750毫克和600毫克的受試者的痰病原學(xué)轉(zhuǎn)化率沒(méi)有明顯差異；但是，每天服用450毫克的受試者的痰病原學(xué)轉(zhuǎn)化率較低，治療失敗率較高[5]。2013年，一項(xiàng)對(duì)60名患有TBM的印度尼西亞成年人進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)記隨機(jī)第2階段研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)口服劑量（450 mg，約10 mg/kg）利福平相比，靜脈注射高劑量（600 mg，約13 mg/kg）利福平患者的死亡率降低了50%。2011年至2014年在越南招募的一個(gè)更大的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)試了更高劑量的口服利福平和左氧氟沙星對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的療效，結(jié)果顯示口服15mg/kg的利福平對(duì)降低死亡率沒(méi)有益處[7]。大約在同一時(shí)間，在肺結(jié)核患者中進(jìn)行的利福平劑量范圍試驗(yàn)表明，在治療的前兩周內(nèi)，利福平劑量高達(dá)35mg/kg是安全和耐受的[9]。這些數(shù)據(jù)可能表明，選擇15 mg/kg劑量的利福平并不算高劑量，這為TBM治療中評(píng)價(jià)更高劑量的利福平提供了動(dòng)力。

吡嗪酰胺具有良好的血腦屏障穿透性，在腦脊液中藥物濃度接近血清藥物濃度[5]。雖然吡嗪酰胺在最初的2-4天內(nèi)殺菌活性很差，但是在肺結(jié)核藥物研究中顯示在治療4-14天后，其殺菌活性于異煙肼、利福平旗鼓相當(dāng)[10,11]。

在目前推薦的一線治療藥物中，即使在血腦屏障發(fā)炎時(shí)，乙胺丁醇的腦脊液滲透性也是最差的，這就讓我們提出了其在治療方案中是否有價(jià)值的問(wèn)題[5]。全球抗利福平和耐多藥結(jié)核病（MDRTB）的增加，使這一問(wèn)題更加緊迫。根據(jù)定義，耐多藥結(jié)核病是對(duì)利福平和異煙肼耐耐藥，全球發(fā)病率估計(jì)為每年480000例[12]。世衛(wèi)組織的治療指南指出，最初至少應(yīng)使用五種有效藥物，包括氟喹諾酮和可注射的二線藥物，治療應(yīng)持續(xù)18-24個(gè)月[12]。

氟喹諾酮類藥物中，氧氟沙星是第一個(gè)被認(rèn)為是治療結(jié)核病的潛在有效藥物[14]。2011年，越南的一項(xiàng)隨機(jī)研究調(diào)查了三種氟喹諾酮類藥物在TBM中的藥代動(dòng)力學(xué)和暴露-反應(yīng)的關(guān)系。共有61名患者在治療的前60天接受單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療或與環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或加替沙星聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療。采用描述氟喹諾酮在腦脊液和血漿中分布的人群藥代動(dòng)力學(xué)模型，在血漿和腦脊液中低或高濃度氟喹諾酮患者的死亡和殘疾比例顯著高于中等濃度患者。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為嚴(yán)重腦膜疾病中血腦屏障通透性增加。盡管如此，這項(xiàng)研究證明，當(dāng)氟喹諾酮類藥物在患者昏迷前使用時(shí)，對(duì)患者生存率、殘疾率和疾病復(fù)發(fā)率的臨床結(jié)果有所改善，并為今后測(cè)試氟喹諾酮類藥物在TBM中療效的研究提供藥物劑量證據(jù)支持[15]。

利奈唑胺在結(jié)核病中的治療，首次是在耐多藥結(jié)核病的背景下進(jìn)行研究。早期研究報(bào)告，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，使用利奈唑胺600 mg BD后，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)物顯示了快速滅菌效果[16,17]。在此之后，許多研究表明利奈唑胺作為一種有效的治療耐藥結(jié)核病的作用[18,19]。為評(píng)估利奈唑胺在耐藥肺結(jié)核中的療效、安全性和耐受性，系統(tǒng)回顧和薈萃分析共鑒定了15項(xiàng)研究，包括一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及367名患者，83%的（95%可信區(qū)間，75-90%）接受利奈唑胺治療的患者有一個(gè)良好的結(jié)果，被定義為治療治愈或完成[20]。在TBM中，支持使用利奈唑胺的證據(jù)是有限的。在對(duì)33例成人TBM患者的回顧性隊(duì)列研究中，在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入利奈唑類可以更快地改善腦脊液指標(biāo)、恢復(fù)意識(shí)和降低發(fā)熱。雖然這項(xiàng)研究沒(méi)有顯示利奈唑胺對(duì)生存有好處，但提示了利奈唑胺可能在成人重癥TBM中發(fā)揮作用[21]。

2 宿主導(dǎo)向療法

在結(jié)核病治療方面，最近人們對(duì)輔助性的宿主導(dǎo)向免疫干預(yù)治療產(chǎn)生了很大興趣，目的是為了增強(qiáng)保護(hù)性免疫或調(diào)節(jié)病理組織損傷性免疫[22]。皮質(zhì)類固醇是最廣泛使用和研究的宿主導(dǎo)向治療藥物。其中最大的一個(gè)在越南的研究，結(jié)果證明了輔助性皮質(zhì)類固醇激素改善了成人和青少年TBM患者的生存率[23]。最近Cochrane對(duì)所有已發(fā)表的地塞米松作為TBM輔助治療的試驗(yàn)也顯示了生存益處，但未能證明對(duì)長(zhǎng)期發(fā)病率的影響[24]。這項(xiàng)試驗(yàn)和Cochrane綜述都強(qiáng)調(diào)了缺乏確鑿證據(jù)表明TBM與HIV-1相關(guān)的皮質(zhì)類固醇激素對(duì)生存有利的數(shù)據(jù)。最近研究的一個(gè)焦點(diǎn)是識(shí)別免疫應(yīng)答基因的遺傳多態(tài)性，特別是白三烯A4水解酶（LTA4H）啟動(dòng)子中的一個(gè)單一基因的多態(tài)性，該啟動(dòng)子在促炎性和抗炎性花生酸的平衡中發(fā)揮作用，從而影響TNFα的表達(dá)[25]。在斑馬魚(yú)和隨后人類的研究中表明，LTA4H的表達(dá)可以決定疾病的易感性以及對(duì)皮質(zhì)類固醇激素的反應(yīng)[26]。在對(duì)參與TBM中地塞米松輔助治療試驗(yàn)的患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)，與地塞米松相關(guān)的CC（低炎癥）基因型相比，生存益處僅限于LTA4H（高炎癥）TT基因型的純合子，而與地塞米松損傷相關(guān)的CC（低炎癥）基因型相比[26]。最近，在一項(xiàng)對(duì)參與強(qiáng)化抗結(jié)核治療和地塞米松輔助治療研究的患者進(jìn)行的分析中，LTA4H基因型預(yù)測(cè)了HIV-1感染的TT基因型患者比CC基因型患者的生存率明顯更高。在本研究中，LT14H-TT基因型的患者有高濃度的促炎細(xì)胞因子（IL-1B、IL-1和IL-6）。而CT基因型和CC基因型分別具有中等濃度和較低濃度。這可能表明地塞米松對(duì)炎癥的抑制作用對(duì)TT基因型患者的生存有利，但對(duì)CT或CC基因型患者可能無(wú)獲益，甚至有害[27]。這突出了個(gè)體化免疫治療的潛在作用，即在治療前基因分型的基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素。未來(lái)還需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步研究這一假設(shè)。

對(duì)TBM的免疫發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究中，發(fā)現(xiàn)了免疫治療靶點(diǎn)。細(xì)胞因子TNFα一直是動(dòng)物和人類研究的目標(biāo)。在TBM兔模型中，使用沙利度胺抑制TNF-α可提高存活率[28]。在使用沙利度胺遞增劑量的安全性和耐受性研究中，沙利度胺作為輔助治療兒童2期TBM的安全性和耐受性良好[29]。臨床和放射影像學(xué)數(shù)據(jù)也顯示預(yù)后的改善。目前還沒(méi)有進(jìn)一步的研究來(lái)證明在兒科TBM中沙利度胺是一個(gè)很有前途的治療選擇；然而，最近的數(shù)據(jù)表明，沙利度胺和腫瘤壞死因子-α阻斷可能仍然在用皮質(zhì)類固醇治療失敗的結(jié)核性腫塊病變中起作用[30]。在成人TBM中，仍然缺少研究數(shù)據(jù)。

3 結(jié)論

目前針對(duì)TBM的抗結(jié)核治療方案是基于那些在肺結(jié)核中有效的方案，沒(méi)有考慮到藥物在血腦屏障中的不同療效。需要進(jìn)一步研究強(qiáng)化治療方案和新型抗結(jié)核藥物治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的安全性和有效性。