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    T1期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素研究

    2018-08-31 07:39:06穆桂玲
    中國內(nèi)鏡雜志 2018年8期
    關(guān)鍵詞:高風(fēng)險(xiǎn)指征深層

    穆桂玲

    (湖北省武漢市普愛醫(yī)院西區(qū) 手術(shù)室,湖北 武漢 430211)

    隨著內(nèi)鏡設(shè)備和技術(shù)的飛速發(fā)展,內(nèi)鏡下切除(endoscopic resection,ER)T1期結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)手術(shù)也不斷增加。由于T1期CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM)風(fēng)險(xiǎn)大約為10.0%,一旦ER術(shù)后病理學(xué)診斷為T1期CRC,則需追加手術(shù)避免LNM發(fā)生[1]。但是90.0%的T1期CRC患者并不會(huì)發(fā)生LNM,如果對(duì)所有T1期CRC患者進(jìn)行追加手術(shù),則存在過度治療風(fēng)險(xiǎn)。為了辨別LNM高風(fēng)險(xiǎn)患者和減少不必要手術(shù)治療,多項(xiàng)研究探討了追加手術(shù)的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn),這些研究表明黏膜下浸潤深度、淋巴管或靜脈侵襲、分化差或腫瘤出芽是LNM的危險(xiǎn)因素[2]。此外,以往研究分析LNM的危險(xiǎn)因素主要是以存檔的手術(shù)切除標(biāo)本為研究對(duì)象進(jìn)行的橫斷面研究[3],尚無ER術(shù)后長期預(yù)后和效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。本研究的主要目的是探討ER術(shù)后行追加手術(shù)的長期療效,以期為臨床醫(yī)生合理制定T1期CRC患者的治療策略提供數(shù)據(jù)支持。為實(shí)現(xiàn)研究目的,本研究采用回顧性隊(duì)列研究,納入了389例接受ER治療的T1期CRC患者。根據(jù)ER術(shù)后是否追加手術(shù),將389例患者分為兩組:ER術(shù)后行追加手術(shù)組(ER+SURG組,205例)和單獨(dú)手術(shù)組(單獨(dú)ER組,184例)。此外,還將追加手術(shù)效果最佳的部分患者單獨(dú)列為一個(gè)亞組分析ER術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后情況。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    本研究回顧性分析了2005年1月-2012年12月,確診為T1期CRC,在我院接受ER術(shù)的467例患者。T1期CRC是指癌組織僅浸潤至黏膜層或黏膜下層。467例接受ER術(shù)的患者中包括23例其他腫瘤轉(zhuǎn)移至CRC的患者、34例失訪患者和21例病理學(xué)檢查結(jié)果不明確的患者,共78例患者被排除在本次研究之外,最終本次研究納入389例患者,其中205例患者ER術(shù)后行追加手術(shù)(ER+SURG組),184例患者單獨(dú)ER手術(shù),但接受臨床和內(nèi)鏡隨訪(單獨(dú)ER組)。本研究比較了ER+SURG組和單獨(dú)ER組間的主要臨床結(jié)局(疾病復(fù)發(fā)時(shí)間)和次要臨床結(jié)局(局部復(fù)發(fā)時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間以及疾病相關(guān)生存率)。

    1.2 臨床和組織學(xué)資料

    本研究通過回顧患者病歷、電話咨詢主治醫(yī)生或患者/患者家屬獲得臨床數(shù)據(jù)。采用查爾森合并癥指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)患者基礎(chǔ)合并癥情況。所有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者接受病理學(xué)和/或影像學(xué)檢查,并記錄結(jié)果。根據(jù)中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)[4]評(píng)估組織學(xué)檢查結(jié)果。根據(jù)浸潤深度分為表層浸潤(黏膜下浸潤深度<1 000μm)和黏膜下深層浸潤(黏膜下浸潤深度>1 000μm)。組織學(xué)分型依據(jù)世界衛(wèi)生組織結(jié)直腸癌組織學(xué)分型方案。200倍顯微鏡視野下評(píng)估腫瘤出芽情況,將其劃分成低等級(jí)(0~4個(gè)芽)或高等級(jí)(>5個(gè)芽)。由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的我院病理科副主任醫(yī)生在不知患者臨床效果條件下評(píng)估所有患者的病理切片。

    根據(jù)中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)[4],113例患者無ER術(shù)后追加手術(shù)指征,其中25例(22.1%,25/113)患者根據(jù)既往更加嚴(yán)格的治療指南而接受追加術(shù)(黏膜下浸潤深度超過表層浸潤深度200~300μm)。276例符合中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)[4]追加手術(shù)指征的患者中,180例(65.2%,180/276)患者接受追加手術(shù),96例患者因患者拒絕或醫(yī)療原因未接受追加手術(shù)。兩組患者人口學(xué)和臨床特征參數(shù)見表1。

    1.3 治療和手術(shù)指征

    主治醫(yī)生根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)決定是否行內(nèi)鏡下腫瘤切除。浸潤到接近固有肌層的腫瘤病灶不能行內(nèi)鏡下切除。接受ER術(shù)患者主要是行息肉切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)。直徑較大而不能整塊切除的病灶采用分塊切除。中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)[4]指出以下危險(xiǎn)因素是ER術(shù)后追加手術(shù)指征:腫瘤邊緣垂直(陽性)、黏膜下深層浸潤、淋巴管或靜脈浸潤、分化較差(分化較差的腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液癌)以及高等級(jí)腫瘤出芽。一旦病理學(xué)檢查確認(rèn)這些危險(xiǎn)因素存在,即行根治性切除術(shù)(例如腸切除和局部淋巴結(jié)清掃)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型和Kaplan-Meier曲線比較兩組患者復(fù)發(fā)時(shí)間和疾病相關(guān)生存率,并進(jìn)行事后時(shí)序檢驗(yàn)。運(yùn)用Kaplan-Meier法,并根據(jù)Greenwood's公式計(jì)算置信區(qū)間(confidence intervals,CIs),估算復(fù)發(fā)累積風(fēng)險(xiǎn)(cumulative risk of recurrence,CRR)和死亡率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表1 兩組患者人口學(xué)和臨床特征參數(shù)比較Table 1 Comparison of demographic and clinical characteristics between the two groups

    2 結(jié)果

    2.1 已知CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素和追加手術(shù)相關(guān)性分析

    單獨(dú)ER組患者高復(fù)發(fā)率與切除方法、中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)風(fēng)險(xiǎn)因素(除腫瘤出芽外)顯著相關(guān);而ER+SURG組患者中無此相關(guān)性。值得注意的是,大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于追加手術(shù)指征患者(19例中18例復(fù)發(fā)),而無追加手術(shù)指征(垂直切緣陰性、黏膜下深層浸潤、淋巴管或靜脈浸潤、分化較差及高芽殖)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低。見表2。

    表2 已知CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素和復(fù)發(fā)相關(guān)性分析 例Table 2 Associations between conventional clinicopathologic risk factors and recurrence n

    本研究進(jìn)一步評(píng)估了接受追加手術(shù)和未接受追加手術(shù)患者間CRR的差異。由于有手術(shù)指征和無手術(shù)指征患者間復(fù)發(fā)頻率差異顯著,所以本研究根據(jù)追加手術(shù)指征情況對(duì)患者進(jìn)行分層分析。對(duì)于無手術(shù)指征患者來說,ER+SURG組復(fù)發(fā)率為零,單獨(dú)ER組CRR是2.3%(圖1A)。而對(duì)于有手術(shù)指征患者來說,單獨(dú)ER組復(fù)發(fā)率明顯高于ER+SURG組,單獨(dú)ER組和ER +SURG組CRR分別為20.1%和3.7%(圖1B)。

    有研究報(bào)道外生型(pedunculated type,Ip)CRC患者預(yù)后好,本研究也根據(jù)追加手術(shù)指征情況對(duì)Ip患者進(jìn)行分層分析。圖1C所示,有追加手術(shù)指征的Ip患者復(fù)發(fā)率極低,單獨(dú)ER組和ER +SURG組CRR無差異。而無追加手術(shù)指征的Ip患者中,單獨(dú)ER組CRR(25.6%)明顯高于ER + SURG組(圖1D)。

    2.2 根據(jù)除黏膜下浸潤外的其他手術(shù)指征狀態(tài)對(duì)有追加手術(shù)指征的患者進(jìn)行分層分析

    ER術(shù)后追加手術(shù)的最常見原因是黏膜下深層浸潤,83.4%的ER+SURG組患者黏膜下深層浸潤。本研究結(jié)果表明ER+SURG組中57.8%的患者(104/180)除黏膜下深層浸潤外,無其他危險(xiǎn)因素,也接受了追加手術(shù)。因此,本課題將有追加手術(shù)指征的患者又分為2個(gè)亞組,即低風(fēng)險(xiǎn)患者(只有黏膜下深層浸潤的危險(xiǎn)因素,n=164)以及高風(fēng)險(xiǎn)患者(除了黏膜下深層浸潤外,還有1種或多種危險(xiǎn)因素,n=112),以便發(fā)現(xiàn)更適合的手術(shù)指征。

    低風(fēng)險(xiǎn)患者中,單獨(dú)ER組和ER+SURG組CRRs均較低(ER+SURG組:2.3% vs單獨(dú) ER組:3.4%,P=0.537)(圖2A)。而高風(fēng)險(xiǎn)患者中,單獨(dú)ER組和ER+SURG組CRRs存在顯著差異(58.0% vs 5.8%,P=0.001)(圖2B)。根據(jù)Ip型對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)一步分層分析后發(fā)現(xiàn),追加手術(shù)對(duì)非Ip型高風(fēng)險(xiǎn)患者更有效(CRRs:?jiǎn)为?dú)ER組73.7%,ER+SURG組6.6%)(圖2C和2D)。根據(jù)危險(xiǎn)因素不同,對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率以及疾病相關(guān)生存率分層分析后發(fā)現(xiàn),高風(fēng)險(xiǎn)患者中ER+SURG組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CRRs明顯低于單獨(dú)ER組[6.1%(95%CI,0.0%~13.1%)vs 37.7%(95%CI,9.5% ~ 65.9%),P<0.05],低風(fēng)險(xiǎn)患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低(圖2E和2F)。此外,低風(fēng)險(xiǎn)患者和高風(fēng)險(xiǎn)患者LNM分別為1.9%和15.8%(P=0.001)。

    圖1 已知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素分層的T1期CRC患者復(fù)發(fā)情況的卡普勒邁耶曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves for recurrence with a post-hoc log-rank test stratified by status of conventional risk factors

    2.3 復(fù)發(fā)患者情況

    1例無追加手術(shù)指征患者ER術(shù)后12個(gè)月黏膜內(nèi)局部復(fù)發(fā),該患者再次接受ER術(shù)。18例有追加手術(shù)指征患者ER術(shù)后復(fù)發(fā),其中4例患者為低風(fēng)險(xiǎn)患者(僅黏膜下深層浸潤),其他患者均伴有其他危險(xiǎn)因素。盡管對(duì)局部復(fù)發(fā)患者進(jìn)行有效治療,但是仍有4例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,4例患者均合并有黏液癌或靜脈浸潤等危險(xiǎn)因素。11例死亡患者中,9例患者因原發(fā)腫瘤,2例患者因其他原因。隨訪期間,最晚1例復(fù)發(fā)患者發(fā)生于術(shù)后69個(gè)月時(shí)(5.8年)。

    圖2 黏膜下浸潤外的其他手術(shù)指征狀態(tài)分層中有追加手術(shù)指征的患者復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的卡普勒邁耶曲線Fig.2 Kaplan-Meier curves for recurrence and distant metastasis with a post-hoc log-rank test stratified by risk groups for more efficient surgical indication

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn),無中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)追加手術(shù)指征患者幾乎無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),這與以往研究結(jié)果一致[5-7]。此外,不管是否接受追加手術(shù),僅存在黏膜下深層浸潤危險(xiǎn)因素的患者(低風(fēng)險(xiǎn))復(fù)發(fā)率和死亡率非常低。因此,對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行追加手術(shù)應(yīng)十分慎重。由于高風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,且通過手術(shù)能使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,所以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)T1期CRC患者(除黏膜下深層浸潤以外還有1種或多種危險(xiǎn)因素),建議施行追加手術(shù)。此外,經(jīng)過ProS校正后,單獨(dú)ER組和ER+SURG組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間和疾病相關(guān)生存率無顯著差異,這可能是因?yàn)榧膊?fù)發(fā)后患者進(jìn)行了有效的二次治療。

    研究表明ER術(shù)后追加手術(shù)最常見的指征是黏膜下深層浸潤[8-9],但本研究表明,多數(shù)T1其CRC患者接受ER術(shù)后可以長時(shí)間不接受追加手術(shù)。盡管黏膜下浸潤深度是區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)患者的高敏感性因素,但并不是追加手術(shù)的絕對(duì)指征[10]。此外,黏膜下浸潤深度也不是判斷LNM的必要因素,大多數(shù)黏膜下深層浸潤患者并未發(fā)生LNM。MACIAS-GARCIA等[11]報(bào)道,當(dāng)患者只存在黏膜下浸潤深度的危險(xiǎn)因素時(shí),LNM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為1.2%,與本研究結(jié)果類似,本組低風(fēng)險(xiǎn)患者中僅1.9%的患者發(fā)生LNM,不管黏膜下深層浸潤與否。

    由于放大色素內(nèi)鏡、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡等內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展,使得精確計(jì)算黏膜下浸潤深度成為可能。然而,在追加手術(shù)指征中,只有黏膜下浸潤深度可以事先檢測(cè)。血管浸潤、分化差和腫瘤出芽等其他手術(shù)指征并不能事先評(píng)估。ER術(shù)后是否進(jìn)行追加手術(shù)并不是依據(jù)黏膜下浸潤深度決定,而是根據(jù)病理學(xué)結(jié)果決定。通過內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)等新的內(nèi)鏡技術(shù)可以完全切除整塊病灶,從而獲得準(zhǔn)確病理學(xué)結(jié)果。T1期CRC患者行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)可以減少不必要手術(shù)和局部復(fù)發(fā)發(fā)生率,且副作用小[12]。

    本研究存在一定的不足之處。首先,樣本數(shù)較小,且部分患者隨訪時(shí)間短。其次,盡管ProS校正能彌補(bǔ)選擇偏倚的混雜因素,但并不能消除未知因素引起的混雜效應(yīng)。盡管大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)軌蛴行П苊馕粗蛩匾鸬幕祀s效應(yīng),但由于倫理原因,這種研究很難開展。此外,由于復(fù)發(fā)率很低(19例,4.9%),對(duì)病理因素進(jìn)行更全面分析時(shí),其統(tǒng)計(jì)功效還不足以區(qū)分亞組間的細(xì)微差異。

    本課題組對(duì)ER術(shù)后T1期CRC患者的建議如下:對(duì)無追加手術(shù)指征患者,需通過結(jié)腸鏡檢查確認(rèn)是否存在局部復(fù)發(fā)。對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者可以不行追加手術(shù),但必須通過CT和結(jié)腸鏡檢查隨訪是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者,由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,建議進(jìn)行追加手術(shù)。尤其特別的是,本課題組強(qiáng)烈建議對(duì)非Ip高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行追加手術(shù)。當(dāng)無法施行追加手術(shù)時(shí),需要密切關(guān)注復(fù)發(fā)的可能性。為觀察CRC復(fù)發(fā)情況,建議至少進(jìn)行5年隨訪檢查。

    綜上所述,本研究對(duì)接受ER術(shù)的T1期CRC患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)僅黏膜下深層浸潤患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低,具有其他高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,接受追加手術(shù)獲益較大。

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