T1期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素研究

穆桂玲

（湖北省武漢市普愛醫(yī)院西區(qū) 手術(shù)室，湖北 武漢 430211）

隨著內(nèi)鏡設(shè)備和技術(shù)的飛速發(fā)展，內(nèi)鏡下切除（endoscopic resection，ER）T1期結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）手術(shù)也不斷增加。由于T1期CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）風(fēng)險(xiǎn)大約為10.0%，一旦ER術(shù)后病理學(xué)診斷為T1期CRC，則需追加手術(shù)避免LNM發(fā)生[1]。但是90.0%的T1期CRC患者并不會(huì)發(fā)生LNM，如果對(duì)所有T1期CRC患者進(jìn)行追加手術(shù)，則存在過度治療風(fēng)險(xiǎn)。為了辨別LNM高風(fēng)險(xiǎn)患者和減少不必要手術(shù)治療，多項(xiàng)研究探討了追加手術(shù)的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，這些研究表明黏膜下浸潤深度、淋巴管或靜脈侵襲、分化差或腫瘤出芽是LNM的危險(xiǎn)因素[2]。此外，以往研究分析LNM的危險(xiǎn)因素主要是以存檔的手術(shù)切除標(biāo)本為研究對(duì)象進(jìn)行的橫斷面研究[3]，尚無ER術(shù)后長期預(yù)后和效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。本研究的主要目的是探討ER術(shù)后行追加手術(shù)的長期療效，以期為臨床醫(yī)生合理制定T1期CRC患者的治療策略提供數(shù)據(jù)支持。為實(shí)現(xiàn)研究目的，本研究采用回顧性隊(duì)列研究，納入了389例接受ER治療的T1期CRC患者。根據(jù)ER術(shù)后是否追加手術(shù)，將389例患者分為兩組：ER術(shù)后行追加手術(shù)組（ER+SURG組，205例）和單獨(dú)手術(shù)組（單獨(dú)ER組，184例）。此外，還將追加手術(shù)效果最佳的部分患者單獨(dú)列為一個(gè)亞組分析ER術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2005年1月-2012年12月，確診為T1期CRC，在我院接受ER術(shù)的467例患者。T1期CRC是指癌組織僅浸潤至黏膜層或黏膜下層。467例接受ER術(shù)的患者中包括23例其他腫瘤轉(zhuǎn)移至CRC的患者、34例失訪患者和21例病理學(xué)檢查結(jié)果不明確的患者，共78例患者被排除在本次研究之外，最終本次研究納入389例患者，其中205例患者ER術(shù)后行追加手術(shù)（ER+SURG組），184例患者單獨(dú)ER手術(shù)，但接受臨床和內(nèi)鏡隨訪（單獨(dú)ER組）。本研究比較了ER+SURG組和單獨(dú)ER組間的主要臨床結(jié)局（疾病復(fù)發(fā)時(shí)間）和次要臨床結(jié)局（局部復(fù)發(fā)時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間以及疾病相關(guān)生存率）。

1.2 臨床和組織學(xué)資料

本研究通過回顧患者病歷、電話咨詢主治醫(yī)生或患者/患者家屬獲得臨床數(shù)據(jù)。采用查爾森合并癥指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)患者基礎(chǔ)合并癥情況。所有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者接受病理學(xué)和/或影像學(xué)檢查，并記錄結(jié)果。根據(jù)中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）[4]評(píng)估組織學(xué)檢查結(jié)果。根據(jù)浸潤深度分為表層浸潤（黏膜下浸潤深度＜1 000μm）和黏膜下深層浸潤（黏膜下浸潤深度＞1 000μm）。組織學(xué)分型依據(jù)世界衛(wèi)生組織結(jié)直腸癌組織學(xué)分型方案。200倍顯微鏡視野下評(píng)估腫瘤出芽情況，將其劃分成低等級(jí)（0～4個(gè)芽）或高等級(jí)（＞5個(gè)芽）。由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的我院病理科副主任醫(yī)生在不知患者臨床效果條件下評(píng)估所有患者的病理切片。

根據(jù)中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）[4]，113例患者無ER術(shù)后追加手術(shù)指征，其中25例（22.1%，25/113）患者根據(jù)既往更加嚴(yán)格的治療指南而接受追加術(shù)（黏膜下浸潤深度超過表層浸潤深度200～300μm）。276例符合中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）[4]追加手術(shù)指征的患者中，180例（65.2%，180/276）患者接受追加手術(shù)，96例患者因患者拒絕或醫(yī)療原因未接受追加手術(shù)。兩組患者人口學(xué)和臨床特征參數(shù)見表1。

1.3 治療和手術(shù)指征

主治醫(yī)生根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)決定是否行內(nèi)鏡下腫瘤切除。浸潤到接近固有肌層的腫瘤病灶不能行內(nèi)鏡下切除。接受ER術(shù)患者主要是行息肉切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)。直徑較大而不能整塊切除的病灶采用分塊切除。中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）[4]指出以下危險(xiǎn)因素是ER術(shù)后追加手術(shù)指征：腫瘤邊緣垂直（陽性）、黏膜下深層浸潤、淋巴管或靜脈浸潤、分化較差（分化較差的腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液癌）以及高等級(jí)腫瘤出芽。一旦病理學(xué)檢查確認(rèn)這些危險(xiǎn)因素存在，即行根治性切除術(shù)（例如腸切除和局部淋巴結(jié)清掃）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型和Kaplan-Meier曲線比較兩組患者復(fù)發(fā)時(shí)間和疾病相關(guān)生存率，并進(jìn)行事后時(shí)序檢驗(yàn)。運(yùn)用Kaplan-Meier法，并根據(jù)Greenwood's公式計(jì)算置信區(qū)間（confidence intervals，CIs），估算復(fù)發(fā)累積風(fēng)險(xiǎn)（cumulative risk of recurrence，CRR）和死亡率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者人口學(xué)和臨床特征參數(shù)比較Table 1 Comparison of demographic and clinical characteristics between the two groups

2 結(jié)果

2.1 已知CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素和追加手術(shù)相關(guān)性分析

單獨(dú)ER組患者高復(fù)發(fā)率與切除方法、中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）風(fēng)險(xiǎn)因素（除腫瘤出芽外）顯著相關(guān)；而ER+SURG組患者中無此相關(guān)性。值得注意的是，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于追加手術(shù)指征患者（19例中18例復(fù)發(fā)），而無追加手術(shù)指征（垂直切緣陰性、黏膜下深層浸潤、淋巴管或靜脈浸潤、分化較差及高芽殖）患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低。見表2。

表2 已知CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素和復(fù)發(fā)相關(guān)性分析 例Table 2 Associations between conventional clinicopathologic risk factors and recurrence n

本研究進(jìn)一步評(píng)估了接受追加手術(shù)和未接受追加手術(shù)患者間CRR的差異。由于有手術(shù)指征和無手術(shù)指征患者間復(fù)發(fā)頻率差異顯著，所以本研究根據(jù)追加手術(shù)指征情況對(duì)患者進(jìn)行分層分析。對(duì)于無手術(shù)指征患者來說，ER+SURG組復(fù)發(fā)率為零，單獨(dú)ER組CRR是2.3%（圖1A）。而對(duì)于有手術(shù)指征患者來說，單獨(dú)ER組復(fù)發(fā)率明顯高于ER+SURG組，單獨(dú)ER組和ER +SURG組CRR分別為20.1%和3.7%（圖1B）。

有研究報(bào)道外生型（pedunculated type，Ip）CRC患者預(yù)后好，本研究也根據(jù)追加手術(shù)指征情況對(duì)Ip患者進(jìn)行分層分析。圖1C所示，有追加手術(shù)指征的Ip患者復(fù)發(fā)率極低，單獨(dú)ER組和ER +SURG組CRR無差異。而無追加手術(shù)指征的Ip患者中，單獨(dú)ER組CRR（25.6%）明顯高于ER + SURG組（圖1D）。

2.2 根據(jù)除黏膜下浸潤外的其他手術(shù)指征狀態(tài)對(duì)有追加手術(shù)指征的患者進(jìn)行分層分析

ER術(shù)后追加手術(shù)的最常見原因是黏膜下深層浸潤，83.4%的ER+SURG組患者黏膜下深層浸潤。本研究結(jié)果表明ER+SURG組中57.8%的患者（104/180）除黏膜下深層浸潤外，無其他危險(xiǎn)因素，也接受了追加手術(shù)。因此，本課題將有追加手術(shù)指征的患者又分為2個(gè)亞組，即低風(fēng)險(xiǎn)患者（只有黏膜下深層浸潤的危險(xiǎn)因素，n=164）以及高風(fēng)險(xiǎn)患者（除了黏膜下深層浸潤外，還有1種或多種危險(xiǎn)因素，n=112），以便發(fā)現(xiàn)更適合的手術(shù)指征。

低風(fēng)險(xiǎn)患者中，單獨(dú)ER組和ER+SURG組CRRs均較低（ER+SURG組：2.3% vs單獨(dú) ER組：3.4%，P=0.537）（圖2A）。而高風(fēng)險(xiǎn)患者中，單獨(dú)ER組和ER+SURG組CRRs存在顯著差異（58.0% vs 5.8%，P=0.001）（圖2B）。根據(jù)Ip型對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)一步分層分析后發(fā)現(xiàn)，追加手術(shù)對(duì)非Ip型高風(fēng)險(xiǎn)患者更有效（CRRs：?jiǎn)为?dú)ER組73.7%，ER+SURG組6.6%）（圖2C和2D）。根據(jù)危險(xiǎn)因素不同，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率以及疾病相關(guān)生存率分層分析后發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)患者中ER+SURG組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CRRs明顯低于單獨(dú)ER組[6.1%（95%CI，0.0%～13.1%）vs 37.7%（95%CI，9.5% ～ 65.9%），P＜0.05]，低風(fēng)險(xiǎn)患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低（圖2E和2F）。此外，低風(fēng)險(xiǎn)患者和高風(fēng)險(xiǎn)患者LNM分別為1.9%和15.8%（P=0.001）。

圖1 已知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素分層的T1期CRC患者復(fù)發(fā)情況的卡普勒邁耶曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves for recurrence with a post-hoc log-rank test stratified by status of conventional risk factors

2.3 復(fù)發(fā)患者情況

1例無追加手術(shù)指征患者ER術(shù)后12個(gè)月黏膜內(nèi)局部復(fù)發(fā)，該患者再次接受ER術(shù)。18例有追加手術(shù)指征患者ER術(shù)后復(fù)發(fā)，其中4例患者為低風(fēng)險(xiǎn)患者（僅黏膜下深層浸潤），其他患者均伴有其他危險(xiǎn)因素。盡管對(duì)局部復(fù)發(fā)患者進(jìn)行有效治療，但是仍有4例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例患者均合并有黏液癌或靜脈浸潤等危險(xiǎn)因素。11例死亡患者中，9例患者因原發(fā)腫瘤，2例患者因其他原因。隨訪期間，最晚1例復(fù)發(fā)患者發(fā)生于術(shù)后69個(gè)月時(shí)（5.8年）。

圖2 黏膜下浸潤外的其他手術(shù)指征狀態(tài)分層中有追加手術(shù)指征的患者復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的卡普勒邁耶曲線Fig.2 Kaplan-Meier curves for recurrence and distant metastasis with a post-hoc log-rank test stratified by risk groups for more efficient surgical indication

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，無中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）追加手術(shù)指征患者幾乎無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與以往研究結(jié)果一致[5-7]。此外，不管是否接受追加手術(shù)，僅存在黏膜下深層浸潤危險(xiǎn)因素的患者（低風(fēng)險(xiǎn)）復(fù)發(fā)率和死亡率非常低。因此，對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行追加手術(shù)應(yīng)十分慎重。由于高風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且通過手術(shù)能使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，所以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)T1期CRC患者（除黏膜下深層浸潤以外還有1種或多種危險(xiǎn)因素），建議施行追加手術(shù)。此外，經(jīng)過ProS校正后，單獨(dú)ER組和ER+SURG組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間和疾病相關(guān)生存率無顯著差異，這可能是因?yàn)榧膊?fù)發(fā)后患者進(jìn)行了有效的二次治療。

研究表明ER術(shù)后追加手術(shù)最常見的指征是黏膜下深層浸潤[8-9]，但本研究表明，多數(shù)T1其CRC患者接受ER術(shù)后可以長時(shí)間不接受追加手術(shù)。盡管黏膜下浸潤深度是區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)患者的高敏感性因素，但并不是追加手術(shù)的絕對(duì)指征[10]。此外，黏膜下浸潤深度也不是判斷LNM的必要因素，大多數(shù)黏膜下深層浸潤患者并未發(fā)生LNM。MACIAS-GARCIA等[11]報(bào)道，當(dāng)患者只存在黏膜下浸潤深度的危險(xiǎn)因素時(shí)，LNM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為1.2%，與本研究結(jié)果類似，本組低風(fēng)險(xiǎn)患者中僅1.9%的患者發(fā)生LNM，不管黏膜下深層浸潤與否。

由于放大色素內(nèi)鏡、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡等內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，使得精確計(jì)算黏膜下浸潤深度成為可能。然而，在追加手術(shù)指征中，只有黏膜下浸潤深度可以事先檢測(cè)。血管浸潤、分化差和腫瘤出芽等其他手術(shù)指征并不能事先評(píng)估。ER術(shù)后是否進(jìn)行追加手術(shù)并不是依據(jù)黏膜下浸潤深度決定，而是根據(jù)病理學(xué)結(jié)果決定。通過內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)等新的內(nèi)鏡技術(shù)可以完全切除整塊病灶，從而獲得準(zhǔn)確病理學(xué)結(jié)果。T1期CRC患者行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)可以減少不必要手術(shù)和局部復(fù)發(fā)發(fā)生率，且副作用小[12]。

本研究存在一定的不足之處。首先，樣本數(shù)較小，且部分患者隨訪時(shí)間短。其次，盡管ProS校正能彌補(bǔ)選擇偏倚的混雜因素，但并不能消除未知因素引起的混雜效應(yīng)。盡管大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)軌蛴行П苊馕粗蛩匾鸬幕祀s效應(yīng)，但由于倫理原因，這種研究很難開展。此外，由于復(fù)發(fā)率很低（19例，4.9%），對(duì)病理因素進(jìn)行更全面分析時(shí)，其統(tǒng)計(jì)功效還不足以區(qū)分亞組間的細(xì)微差異。

本課題組對(duì)ER術(shù)后T1期CRC患者的建議如下：對(duì)無追加手術(shù)指征患者，需通過結(jié)腸鏡檢查確認(rèn)是否存在局部復(fù)發(fā)。對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者可以不行追加手術(shù)，但必須通過CT和結(jié)腸鏡檢查隨訪是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，建議進(jìn)行追加手術(shù)。尤其特別的是，本課題組強(qiáng)烈建議對(duì)非Ip高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行追加手術(shù)。當(dāng)無法施行追加手術(shù)時(shí)，需要密切關(guān)注復(fù)發(fā)的可能性。為觀察CRC復(fù)發(fā)情況，建議至少進(jìn)行5年隨訪檢查。

綜上所述，本研究對(duì)接受ER術(shù)的T1期CRC患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)僅黏膜下深層浸潤患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，具有其他高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，接受追加手術(shù)獲益較大。