CT 紋理分析技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)影像研究中的應(yīng)用進(jìn)展

茅梟驍，征 錦

（1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬靖江市人民醫(yī)院影像科，江蘇靖江214500；2.揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院影像科，江蘇揚(yáng)州225000）

0 引言

甲狀腺結(jié)節(jié)在臨床上較為常見，發(fā)病率為4%～8%，其中5%左右為惡性結(jié)節(jié)[1]。盡管絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，但部分結(jié)節(jié)較大會(huì)產(chǎn)生頸部壓迫等臨床癥狀，且存在潛在惡變可能。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌及未分化癌等，其中以乳頭狀癌亞型最為多見，預(yù)后較好，而未分化癌惡性程度高、預(yù)后較差。近年來甲狀腺癌發(fā)病率逐步上升[2]，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，因此甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別及甲狀腺癌的早期篩查尤為重要。有創(chuàng)活檢和無創(chuàng)成像技術(shù)是目前臨床應(yīng)用的2 種主要方法。前者為B 超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢，是目前甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但結(jié)節(jié)定位難度較大，易并發(fā)術(shù)后出血等問題。無創(chuàng)檢查主要包括超聲、CT、MRI和核素檢查等[3]。超聲、MRI 對(duì)于粗大鈣化及胸骨后病變的評(píng)估具有局限性，核素檢查放射性高，價(jià)格昂貴。而CT 能清楚地顯示頸部淋巴結(jié)和胸骨后部病變，對(duì)環(huán)狀鈣化和孤立性粗大鈣化的顯示也較為敏感[4]。然而上述影像學(xué)檢查主要依賴于診斷醫(yī)師的主觀判斷，診斷經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)不一，缺乏影像特征定量參數(shù)的支持。CT 紋理分析技術(shù)是計(jì)算機(jī)技術(shù)在醫(yī)學(xué)圖像后處理中的新應(yīng)用，通過數(shù)學(xué)方法對(duì)醫(yī)學(xué)圖像信息進(jìn)行深度挖掘和量化分析，能夠反映疾病的異質(zhì)性[5]。本文就CT 紋理分析技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)影像研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，并對(duì)存在的問題進(jìn)行分析，指出下一步的重點(diǎn)研究方向。

1 紋理分析概述

紋理分析是指對(duì)影像圖像進(jìn)行后處理，通過對(duì)圖像中像素或體素灰度值的局部特征、分布及相互關(guān)系進(jìn)行分析，可以提取、分析和解釋定量成像特征的技術(shù)[6]。CT 紋理分析技術(shù)不僅能有效避免主觀因素的影響，對(duì)局部紋理特征進(jìn)行量化，精準(zhǔn)評(píng)價(jià)病灶的異質(zhì)性，還能有效反映患者的組織微環(huán)境，為計(jì)算機(jī)識(shí)別及深度學(xué)習(xí)提供基礎(chǔ)[7]。紋理分析流程包括CT圖像獲取、圖像預(yù)處理（降噪、歸一化等）、感興趣區(qū)勾畫、紋理參數(shù)生成、紋理特征提取及機(jī)器學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建，如圖1 所示[8]。其中，紋理特征提取主要有4種方法，包括統(tǒng)計(jì)法、結(jié)構(gòu)法、模型法以及頻譜法，統(tǒng)計(jì)法是目前最常用的紋理特征提取方法[9]。

紋理參數(shù)主要可以分為一階、二階及高階統(tǒng)計(jì)量。一階統(tǒng)計(jì)量基于灰度直方圖分析法，描述感興趣區(qū)圖像局部紋理特征，包括平均強(qiáng)度、不均勻度、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度（不對(duì)稱性）、峰度（強(qiáng)度分布幅度）等[10]。例如，峰度是衡量數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布的指標(biāo)。二階統(tǒng)計(jì)量描述的是一個(gè)像素與另一個(gè)像素強(qiáng)度之間的相關(guān)性，主要基于灰度共生矩陣、灰度游程矩陣等[11]。常用紋理參數(shù)主要包括熵值（紋理的復(fù)雜程度）、能量（圖像灰度值分布的均勻程度）、逆差距（圖像紋理的同質(zhì)性）、相關(guān)性（相鄰矩陣的相似程度）等。高階統(tǒng)計(jì)量描述區(qū)域內(nèi)多個(gè)像素強(qiáng)度的分布情況及相互關(guān)系[12]，主要基于絕對(duì)梯度、自回歸模型及小波轉(zhuǎn)換等。此外，形態(tài)特征是基于重建的三維圖像的幾何特征，這些紋理特征包括體積、表面積體積比、形狀和致密性等，也是評(píng)價(jià)腫瘤特征的重要信息。但是這些從感興趣區(qū)提取的大量紋理特征對(duì)于特定任務(wù)可能是冗余的，因此在后續(xù)分析中使用機(jī)器算法選擇有用的信息是至關(guān)重要的。機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括決策樹和隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。目前大多數(shù)研究集中于一階、二階紋理參數(shù)的學(xué)習(xí)模型構(gòu)建，而有關(guān)高階統(tǒng)計(jì)量的研究較少，其應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步的探索[13]。

2 CT 紋理分析在甲狀腺結(jié)節(jié)影像研究中的應(yīng)用

2.1 CT 紋理分析在甲狀腺結(jié)節(jié)篩查中的應(yīng)用

圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)紋理分析流程圖[8]

正常甲狀腺組織的像素強(qiáng)度及紋理分布比較均勻、平滑，而在良性或惡性結(jié)節(jié)中，像素強(qiáng)度及紋理分布是不均勻的，目前已有研究將CT 紋理分析技術(shù)應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查及診斷中[14-16]。Peng 等[17]通過計(jì)算甲狀腺CT 平掃圖像一階紋理參數(shù)的差異性，包括熵值、均勻性、平均強(qiáng)度、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度和偏度，能夠輔助篩查CT 圖像中的甲狀腺結(jié)節(jié)。研究結(jié)果表明，與正常甲狀腺組織相比，除峰度外，甲狀腺結(jié)節(jié)平掃CT 圖像的熵值、均勻性、平均強(qiáng)度、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。由此可見，基于紋理分析的圖像處理技術(shù)能夠幫助放射科醫(yī)生檢測(cè)出CT 圖像中的甲狀腺結(jié)節(jié)，進(jìn)一步提高其臨床工作效率。

2.2 CT 紋理分析在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別中的應(yīng)用

CT 紋理分析能夠定量評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性，對(duì)于存在微小差別的甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)，同樣能夠有效地鑒別出來。Liu 等[18]收集了90 例患者共計(jì)52 個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)和46 個(gè)惡性結(jié)節(jié)的CT 圖像，從中提取一階統(tǒng)計(jì)量和灰度共生矩陣特征，聯(lián)合應(yīng)用支持向量機(jī)、線性判別分析、隨機(jī)森林和自舉聚合等多種分類算法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用17 種紋理特征聯(lián)合支持向量機(jī)的診斷效果最好，準(zhǔn)確度、ROC 的AUC 值、敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.867 3、0.910 5、0.913 0、0.826 9、0.823 5 和0.914 6，總體表現(xiàn)較為優(yōu)秀。吳宇強(qiáng)等[8]基于增強(qiáng)CT 圖像的灰度共生矩陣參數(shù)鑒別甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示紋理參數(shù)熵值、分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）值在良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其鑒別二者的敏感度、特異度分別為65.8%、60.9%和78.9%、65.2%，AUC 值分別為0.653、0.788。田曉燕等[19]分別基于平掃和增強(qiáng)CT 的灰度直方圖統(tǒng)計(jì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的一階紋理參數(shù)的差異性，研究結(jié)果顯示熵值在甲狀腺平掃和增強(qiáng)圖像中差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而方差和第90、95 百分位數(shù)只在增強(qiáng)圖像中具有顯著性差異（P＜0.05）。其中平掃和增強(qiáng)圖像中熵值的AUC 值分別為0.698、0.841，敏感度分別為43.8%、81.2%，特異度分別為89.2%、81.1%。CT增強(qiáng)圖像甲狀腺結(jié)節(jié)的熵值均高于平掃，說明增強(qiáng)圖像比平掃更能體現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的復(fù)雜程度，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別有更高的診斷價(jià)值。各研究中熵值的閾值都有一定差異，分析原因或許是甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部病理特征決定了紋理的復(fù)雜性，其中囊變、壞死和鈣化涵蓋了部分固定的紋理信息。綜上所述，CT 紋理分析技術(shù)不僅能幫助放射科醫(yī)師篩查出甲狀腺結(jié)節(jié)，還能提高甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性。

2.3 CT 紋理分析對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價(jià)值

甲狀腺癌雖然惡性程度低、進(jìn)展緩慢，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，即使在微小乳頭狀癌（直徑＜5 mm）中，有33%的病灶可出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至?xí)霈F(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)可以通過原發(fā)癌灶的紋理分析來預(yù)測(cè)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床診療、腫瘤分期及預(yù)后評(píng)估提供影像學(xué)依據(jù)[21]。沈莎莎等[22]的研究基于甲狀腺乳頭狀癌灶的靜脈期CT 圖像進(jìn)行小波紋理分析，對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。研究結(jié)果顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間的小波紋理共有124 個(gè)特征參數(shù)均具有顯著性差異（P<0.05）。其中靜脈期CT圖像紋理參數(shù)對(duì)于預(yù)判中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的訓(xùn)練組AUC 值為0.693，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為62.84%、60.47%、62.96%。此外，Su 等[23]回顧性分析了甲狀腺癌27 例轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)和32 例非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的動(dòng)脈期、靜脈期CT 圖像，獲得包括平均灰度強(qiáng)度、偏度、峰度、熵值和均勻性等紋理參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組的動(dòng)脈期平均灰度值、熵值明顯高于非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組（P<0.001），動(dòng)脈期峰度和靜脈期峰度明顯低于非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)組（P<0.05）。ROC 曲線分析表明，動(dòng)脈期峰度值的AUC 值達(dá)到0.884，具有較高的特異度（92.59%），而動(dòng)脈期平均灰度值具有較高的敏感度（90.62%）。多因素Logistic 回歸分析顯示，動(dòng)脈期平均灰度值[P=0.006，比值比（odds ratio，OR）=24.297]和靜脈期峰度（P=0.014，OR=19.651）是頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.4 CT 紋理分析與甲狀腺結(jié)節(jié)關(guān)聯(lián)基因表達(dá)的相關(guān)性研究

癌基因的異常表達(dá)在腫瘤的惡化、增殖、侵襲等生物學(xué)行為中起著非常重要的作用[24]。CT 紋理分析能夠?qū)谞钕侔┰畹尼t(yī)學(xué)圖像進(jìn)行深度挖掘和量化分析，進(jìn)一步反映甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為。齊家學(xué)等[25]研究發(fā)現(xiàn)，基于CT 圖像的紋理參數(shù)熵值在甲狀腺癌惡性程度與基因表達(dá)中呈正相關(guān)，其中惡性結(jié)節(jié)的增殖基因BRD4、TPX2、FoxM1、TBX2、MDM2、CRNDE mRNA 的表達(dá)量高于良性結(jié)節(jié)，惡性結(jié)節(jié)中的侵襲基因Six1、Stat5、Twist1 mRNA 的表達(dá)量同樣高于良性結(jié)節(jié)（P<0.05）。王敬忠等[26]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)紋理參數(shù)熵值高于良性結(jié)節(jié)，惡性結(jié)節(jié)CT 圖像熵值與原癌基因表達(dá)量（RET、RAS、TRK、PAX8-PPARγ1 mRNA）呈正相關(guān)，與抑癌基因表達(dá)量（DMBT1、DPC4、PTEN、TIP30 mRNA）呈負(fù)相關(guān)（P均<0.05）。并且甲狀腺惡性結(jié)節(jié)原癌基因的表達(dá)量均高于良性結(jié)節(jié)，抑癌基因的表達(dá)量均低于良性結(jié)節(jié)（P 均<0.05）。在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下，CT 紋理分析技術(shù)不僅能夠鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，同樣可預(yù)測(cè)其與關(guān)聯(lián)基因表達(dá)的相關(guān)性，有助于患者個(gè)體化治療的進(jìn)一步開展。

3 CT 紋理分析技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)影像研究中存在的問題

CT 紋理分析技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)影像研究中已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但在臨床上尚未得到廣泛應(yīng)用，仍存在一系列問題亟待解決：（1）紋理分析軟件及算法之間存在差異。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的快速發(fā)展，能提取紋理參數(shù)的軟件如雨后春筍般興起，不同的軟件對(duì)于圖像的格式，感興趣區(qū)的分割，紋理參數(shù)的提取、分析及算法都不盡相同，使得目前已發(fā)表的研究之間可重復(fù)性較差[27]。下一步應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的紋理分析技術(shù)處理流程、通用的紋理分析方法與標(biāo)準(zhǔn)化的紋理參數(shù)。（2）在目前甲狀腺結(jié)節(jié)的CT 紋理分析研究中，大多數(shù)采用回顧性研究方式，各研究使用的掃描設(shè)備、掃描參數(shù)（層厚、層間距、管電流、管電壓）、成像方法（平掃、多期增強(qiáng)、灌注）不盡相同[28]。有研究發(fā)現(xiàn)CT 掃描參數(shù)的不同會(huì)影響組織的衰減，繼而改變病灶的灰度值及紋理特征[29]。下一步可在多中心研究中基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理。（3）甲狀腺結(jié)節(jié)CT紋理分析研究中感興趣區(qū)的勾畫主要采用手工分割的方式，不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，還存在個(gè)體差異性。未來可以通過半自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)來減少人為誤差，或通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)[30]。

4 結(jié)語

紋理分析技術(shù)作為較新穎的CT 圖像后處理技術(shù)，是一個(gè)典型的醫(yī)工結(jié)合的交叉研究方向。該技術(shù)能夠提取豐富的特征參數(shù)，定量化分析甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的異質(zhì)性，在甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查、良惡性鑒別及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)判中具有良好的應(yīng)用價(jià)值，前景廣闊。正如既往定量影像檢查技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展一樣，新興的CT 紋理分析技術(shù)處于起步階段，在甲狀腺結(jié)節(jié)的影像研究中還存在不足，臨床推廣尚需努力。但在醫(yī)療設(shè)備及計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展中，軟硬件設(shè)施參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、感興趣區(qū)的自動(dòng)化勾畫、紋理參數(shù)的規(guī)范化提取、多中心及多維度醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的共享等都是可以實(shí)現(xiàn)的。在后續(xù)研究中，可以從建立臨床危險(xiǎn)因素、影像特征、紋理特征的聯(lián)合模型，多中心的大量醫(yī)療數(shù)據(jù)共享及驗(yàn)證以及結(jié)合深度學(xué)習(xí)算法（如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）等方面著手，與計(jì)算機(jī)專家合作挖掘數(shù)據(jù)，推動(dòng)紋理分析技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)及其更加深入的應(yīng)用，為甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷、臨床分期、預(yù)后評(píng)估等方面提供更加全面的影像學(xué)參考依據(jù)。