3-(4-氟-苯基)-5-異丙基-2-苯基-吡咯-1-羧酸苯基酰胺的合成

*匡仁云，郭 瑾，謝寶星

(井岡山大學化學化工學院，江西，吉安343009)

0 引言

吡咯及其衍生物是一類重要的五元雜環(huán)化合物，而且還是化工產(chǎn)品的重要中間體[1-3]。吡咯及其衍生物具有多種生理活性和用途，如吡咯衍生物可以合成止痛、抗炎、降壓等藥物[4-5]，在香精香料行業(yè)有廣泛的應(yīng)用；N-吡咯酸衍生物是煙草的香氣物質(zhì)[6]，同時N-吡咯酸酯在高溫裂解下產(chǎn)生相應(yīng)的醇、酸等香氣物質(zhì)，具有潛在香味，可用于卷煙加香中[7]。由于吡咯類衍生物在醫(yī)藥、化工、香料等行業(yè)有廣泛的應(yīng)用和需求，對它們合成方法的研究較多[8-9]。我們采用了簡便有效的方法合成了一種新吡咯類化合物，首先利用甲基異丙酮和4-氟苯甲醛通過羥醛縮合反應(yīng)得到α,β-不飽和酮，然后苯甲醛生成1，4-二酮化合物，將其與醋酸銨在醋酸催化下一鍋法得到吡咯化合物，最后其在強堿作用下與苯基異氰酸酯反應(yīng)得到目標產(chǎn)物吡咯羧酸苯基酰胺類化合物。

化合物5的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

RE252C 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(河南鞏義市英峪予華儀器廠)；WRS2B型熔點測定儀(上海精密科學儀器有限公司，溫度計未校正)；X L2400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標，德國Bruker 公司)；Trace型質(zhì)譜儀(美國Finnigan 公司)。

所用試劑均為分析純，溶劑經(jīng)無水處理。

1.2 合成方法

1.2.1 1-(4-氟-苯基)-4-甲基戊烯-3-酮(2)的制備

將4-氟苯甲醛39.6 g（0.32 mol）、甲基異丙酮27.4 g（0.32 mol）溶解在裝有260 mL 醇三口瓶中，在冰浴條件下冷卻至0℃，然后將15 mL5%氫氧化鉀水溶液逐滴加入到上述溶液中，常溫攪拌過夜反應(yīng)；反應(yīng)完成后依次加入冰醋酸2 mL，蒸餾水200 mL加以中和稀釋，所得反應(yīng)液用乙醚萃?。?0 mL×3）3次，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后純化共得到黃色液體27.6 g，產(chǎn)率43%.1HNMR (CDCl3，400 MHz)，δ7.50-7.42(m, 3H)，6.99-6.93(m,2H)，6.69-6.63(d,1H)，2.86-2.79(m,1H)，1.09-1.08(d, 6H). MS[m/z]：193(M+H)＋；Anal.Calcd for C12H13OF: C，75.01；H，6.77；O，8.33.Found C，74.94；H，6.81；O，8.36。

1.2.2 2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1-苯基己烷-1，4-二酮(3)的制備

將氰化鈉0.58 g（0.012 mol）常溫下溶解在裝有30 mL 經(jīng)過無水DMF 溶劑三口瓶中，然后苯甲醛6.36 g(0.06 mol)、30 mL 無水DMF 形成溶液。將苯甲醛溶液逐滴加入到上述溶液氰化鈉DMF溶液中，保持溶液溫度在40 ℃左右，繼續(xù)反應(yīng)10 min；再將化合物2(8.65 g，0.045 mol)溶解在50 mL 無水DMF 中，然后逐滴加入到上述裝有已制備的反應(yīng)液的三口瓶中。滴加完成后反應(yīng)體系溫度保持40℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5 h，反應(yīng)完成后加水100 mL。所得溶液用CHCl3(50 mL × 4)萃取，合并有機相依次用稀的碳酸氫鈉溶液100 mL，蒸餾水100 mL 洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去溶劑得到粗品。粗產(chǎn)品用柱層析分離（石油醚﹕乙酸乙酯=40:1），共得到黃色油狀物8.13 g，產(chǎn)率53%.1H NMR (CDCl3，400MHz)δ7.98-7.90(d，2H)，7.56-7.36(m, 3H)，7.26-7.22 (m, 2H)，6.98-6.94(m, 2 H)，5.14-5.10 (m,1H)，3.62-3.55 (m, 1H)，2.81-2.75 (m, 1H)，2.66-2.59 (m, 1H)，1.13 (d, 3H)，1.08 (d, 3H). MS[m/z]：298(M+H)＋；Anal. Calcd for C19H19O2F: C，76.77；H,6.39；O，10.77. Found C, 76.71；H，6.44；O, 10.79。

1.2.3 3-（4-氟-苯基）-5-異丙基-2-苯基-1氫-吡咯 (4)的制備

將化合物3(3.00 g，0.01 mol)、醋酸銨(1.55 g，0.02 mol)加熱溶解在30 mL 醋酸中并回流3 h 后，把反應(yīng)物倒入50 mL 的蒸餾水中，加入(50 mL × 2)乙酸乙酯萃取，有機相依次用30 mL 飽和食鹽水、30 mL 蒸餾水洗滌，然后加入適量無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸餾濃縮得固體；粗品用柱層析分離(石油醚﹕乙酸乙酯=50﹕1)，共得到黃色固體1.5 g 產(chǎn)率51%.m.p.98～101℃。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 8.00-7.90 (br 1H)，7.32-7.20 (m, 7H)，6.97-6.91 (m,2H)，6.08-6.07 (m, 1H)，3.00-2.95 (m, 1H)，1.35-1.32(d,2H).MS[m/z]：280(M+H)＋；Anal.Calcd for C19H18N F: C，81.72；H，6.45；N，5.02；Found C，81.68；H，6.49；N，5.08。

1.2.4 3-(4-氟-苯基)-5-異丙基-2-苯基-吡咯-1-羧酸苯基酰胺(5)的制備

在氮氣保護下，將化合物4(0.57 g，0.002 mol)溶解在25經(jīng)過無水處理的四氫呋喃中，并用液氮冷卻到–78℃，然后將1 mL 叔丁基鋰正己烷溶液（2.5M）逐滴加入到上述溶液中，反應(yīng)液保持–78 ℃攪拌15 min 后，將苯基異氰酸酯(0.3 g，2.5 mmol)加入到反應(yīng)混合物中，此反應(yīng)液保持–78℃繼續(xù)反應(yīng)1 h 后，將20 mL 蒸餾水逐滴加入到反應(yīng)物中，然后在反應(yīng)物加入40 mL 乙酸乙酯，保持在0 ℃攪拌約10 min；有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸餾濃縮得固體，粗品用柱層析分離（石油醚﹕乙酸乙酯=40:1），共得到黃色固體0.52 g，產(chǎn)率64%.1H NMR (CDCl3，400MHz)δ 7.32-6.88(m,14H)，6.55 (s, 1H)，6.22 (s, 1H)，3.53-3.50 (m, 1H)，1.36-1.34 (d, 6H)，MS[m/z]：399 (M+H)+；Anal. Calcd for C26H23N2OF: C，78.39；H, 5.78；O，4.02. Found C, 78.34；H，5.85；O, 4.08。

2 小結(jié)

通過采用有效的方法合成了一種新吡咯類化合物，在醋酸催化下一鍋法閉環(huán)得到吡咯化合物，方法簡便有效，而且產(chǎn)率有一定提高，最后在強堿作用下與苯基異氰酸酯反應(yīng)得到目標產(chǎn)物吡咯羧酸苯基酰胺類化合物。