A 型肉毒桿菌毒素治療三叉神經(jīng)痛效果的Meta 分析

李冀寅， 曲曉復(fù)， 李明恒， 賀 平

（1. 大連市口腔醫(yī)院口腔外科，2. 特診科，遼寧 大連 116021）

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）作為與牙痛（牙髓炎、髓石等）的鑒別診斷病癥出現(xiàn)在日?？谇活M面外科診療之中。 我院口腔頜面外科門診經(jīng)常會(huì)遇到TN 患者， 常規(guī)治療多采用卡馬西平等藥物口服或局部注射封閉治療，但臨床效果往往并不理想，因此，尋找一種安全有效的保守治療方法在口腔臨床醫(yī)學(xué)的研究和探索中很具有吸引力。 A 型肉毒桿菌毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）被廣泛應(yīng)用于肌肉痙攣、面部美容除皺及頭面部疼痛治療領(lǐng)域。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有一些關(guān)于BTX-A 治療TN的報(bào)道，顯示出其副作用小、簡(jiǎn)單易行且有效率高的特點(diǎn)[1-2]。 本文采用 Meta 分析對(duì) BTX-A 和傳統(tǒng)方法治療TN 進(jìn)行對(duì)比， 評(píng)估BTX-A 區(qū)域注射治療TN 的安全性和有效性， 為廣大口腔頜面外科醫(yī)生在臨床工作中治療TN 的方法選擇及BTX-A 在口腔頜面外科中治療TN 的推廣提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①比較BTX-A 注射法與傳統(tǒng)方法治療TN 臨床效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）；②將使用 BTX-A 注射的患者作為實(shí)驗(yàn)組，單純使用傳統(tǒng)藥物（如卡馬西平、安慰劑等）治療的患者作為對(duì)照組。 兩組其余治療程序相同；③結(jié)局指標(biāo)為疼痛程度分級(jí)、患者總體印象變化評(píng)分、有效率及不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究；②病例報(bào)告、綜述，有效數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)或Meta、綜合分析類文章；③重復(fù)發(fā)表的文章。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以英文主題詞 “trigeminal neuralgia，botulinum toxin，onabotulinum toxin”和中文主題詞“三叉神經(jīng)痛、肉毒桿菌毒素、肉毒素、肉毒毒素” ，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索從建庫(kù)至2020 年2 月發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，檢索的同時(shí)納入相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)，防止遺漏。

1.3 數(shù)據(jù)提取

安排2 位研究者依照資料表， 對(duì)研究納入的RCTs 文獻(xiàn)獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)。 提取的內(nèi)容包括第一作者的姓名、研究文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本總量、研究對(duì)象的基本資料、研究的條件、干預(yù)措施及一般測(cè)量指標(biāo)等。 當(dāng)2 人意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)討論協(xié)調(diào)，并取得一致。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

評(píng)價(jià)工具采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)5.1.0版所述的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，評(píng)估結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。采用漏斗圖定性評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.3 軟件對(duì)臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析, 計(jì)算各研究結(jié)果的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR） 值和 95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI） 作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.05[4]。 采用卡方檢驗(yàn)（I2統(tǒng)計(jì)量）分析結(jié)果的異質(zhì)性，當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)（即I2＜50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行Meta 分析；如研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)（randomized effects model）模型進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按預(yù)先制訂的檢索策略， 初檢獲得286 篇文獻(xiàn)。 剔除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)的文獻(xiàn)164 篇后，還剩文獻(xiàn)122 篇； 通過(guò)閱讀文獻(xiàn)和摘要后排除無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)58 篇， 還剩 64 篇。 進(jìn)行全文閱讀后最終納入8 篇RCTs，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of literature screening

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的8 篇RCTs 文獻(xiàn)[5-12]中，實(shí)驗(yàn)組194 例，對(duì)照組190 例。 3 項(xiàng)研究為雙盲，1 項(xiàng)研究為單盲，有1 項(xiàng)研究提及隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)試驗(yàn)。3 篇研究未對(duì)分配隱藏進(jìn)行描述。 有4 篇研究無(wú)數(shù)據(jù)不完整， 所有數(shù)據(jù)均無(wú)報(bào)告偏倚， 其他偏倚均未作描述。納入研究文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1和圖 2~3。

2.3 納入研究的Meta 分析

2.3.1 治療有效率 有6 篇文獻(xiàn)[6-7，9-12]報(bào)告了有效率，各研究同質(zhì)性好（I2=49%，P=0.08），采用固定效應(yīng)模型。 與對(duì)照組相比，注射BTX-A 治療TN 有效率大幅提高（RR=3.16，95%CI=1.83～5.46，P＜0.000 1），見(jiàn)圖4。 此外有2 篇文獻(xiàn)[6-7]報(bào)告了患者總體印象變化程度 （patient global impression of change scale，PGIC），各研究同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.87），采用固定效應(yīng)模型。 與對(duì)照組相比，注射BTX-A 治療TN 后，病情有改善的患者數(shù)量大幅提高（RR=6.18，95%CI=2.38～16.02，P=0.000 2），見(jiàn)圖 5。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本信息Table 1 Basic information of included studies

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚Figure 2 Risk bias graph of included studies

圖3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚概述Figure 3 Risk bias summary of included studies

2.3.2 治療后的疼痛程度 有4 篇文獻(xiàn)[5-8]采用局部疼痛視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale, VAS）法[5]，在1、2、3 個(gè)月隨訪時(shí)比較2 組治療方法對(duì)疼痛程度的改善，各研究同質(zhì)性好（I2=20%，P=0.29）、（I2=22%，P=0.28）、（I2=48%，P=0.14）， 均采用固定效應(yīng)模型。 在 1、2、3 個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，注射BTX-A 治療TN 的方法可以更加明顯地減輕疼痛。1、2、3 個(gè)月 Meta 分析結(jié)果為（MD=-2.89， 95%CI=-4.66～-1.12，P=0.001）、（MD=-2.47，95%CI=-3.96～-0.99，P=0.001）、（MD=-3.42， 95% CI=-5.21～-1.64，P=0.000 2），見(jiàn)圖 6~8。

2.3.3 治療后的不良反應(yīng) 有8 篇文獻(xiàn)[5-12]報(bào)告了術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性（I2=72%，P=0.000 8），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 與對(duì)照組相比，注射BTX-A 治療TN 的方法術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=1.07，95% CI=0.23～4.92，P=0.93），見(jiàn)圖9。但BTX-A 組無(wú)嚴(yán)重術(shù)后不良反應(yīng)，輕癥術(shù)后不良反應(yīng)均在短時(shí)間內(nèi)自行緩解，見(jiàn)表2。

由于各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入研究數(shù)量較少，不足10 篇，所以未繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚[13]。

圖4 BTX-A 組與對(duì)照組有效率差異的Meta 分析森林圖Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on efficiency

圖5 BTX-A 組與對(duì)照組PGIC 差異的Meta 分析森林圖Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on PGIC

圖6 BTX-A 組與對(duì)照組VAS 疼痛評(píng)分差異的Meta 分析森林圖（1 個(gè)月隨訪）Figure 6 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（1 month follow-up）

圖7 BTX-A 組與對(duì)照組VAS 疼痛評(píng)分差異的Meta 分析森林圖（2 個(gè)月隨訪）Figure 7 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（2 months follow-up）

圖8 BTX-A 組與對(duì)照組VAS 疼痛評(píng)分差異的Meta 分析森林圖（3 個(gè)月隨訪）Figure 8 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（3 months follow-up）

圖9 BTX-A 組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異的Meta 分析森林圖Figure 9 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on incidence of adverse reaction

表2 8 篇文獻(xiàn)報(bào)告的術(shù)后不良反應(yīng)Table 2 Postoperative adverse reactions reported in 8 literatures

3 討論

TN 是三叉神經(jīng)分布區(qū)域出現(xiàn)的陣發(fā)性電擊樣劇烈疼痛，歷時(shí)數(shù)秒至數(shù)分鐘，間歇期無(wú)癥狀。 臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性2 種。 原發(fā)性TN 無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)體征，繼發(fā)性TN 是由機(jī)體其他病變侵犯所致。其病因一般分為中樞病變學(xué)說(shuō)和周圍病變學(xué)說(shuō)2 種。前者認(rèn)為是感覺(jué)性癲癇發(fā)作，后者認(rèn)為是三叉神經(jīng)感覺(jué)根、半月神經(jīng)節(jié)或其周圍枝及末梢發(fā)生病變[14]。TN 病情常呈反復(fù)性、頑固性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。

現(xiàn)階段口腔頜面外科治療TN 的方法有多種，門診常采取局部注射藥物封閉治療和常規(guī)的口服藥物治療，以阻斷神經(jīng)介質(zhì)的傳導(dǎo)。 我院口腔頜面外科門診經(jīng)常接診TN 患者， 常采用常規(guī)卡馬西平等一線抗驚厥藥物治療，但其缺點(diǎn)較多，如僅在發(fā)病早期止痛效果明顯， 療效短暫且復(fù)發(fā)率較高，長(zhǎng)期服用療效減弱， 增加劑量又會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)等[15]。其次也采用麻醉鎮(zhèn)靜類藥物，如局部注射利多卡因、安慰劑等封閉治療。 此方法雖無(wú)太多不良反應(yīng)，但療效持續(xù)時(shí)間較短，須頻繁就診。 此外，還有一些保守治療的方法如理療、 針刺等中醫(yī)療法，但療效往往并不理想。 射頻溫控?zé)崮g(shù)和微球囊壓迫術(shù)在基層醫(yī)院開(kāi)展難度較大，操作設(shè)備與操作技術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥和不良反應(yīng)較多。 手術(shù)治療包括三叉神經(jīng)根微血管減壓術(shù)，三叉神經(jīng)周圍支切斷撕脫術(shù)等，危險(xiǎn)性極高，并發(fā)癥復(fù)雜，對(duì)患者的功能性損害較大，操作難度高且需要與神經(jīng)外科醫(yī)生多學(xué)科合作實(shí)施手術(shù)，因此患者往往無(wú)法接受。 因此，在基層口腔?？漆t(yī)院中選用一種更加有效、安全的藥物是有著潛在社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益的。

BTX-A 是革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌肉毒桿菌所產(chǎn)生的一種外毒素，可抑制興奮性神經(jīng)介質(zhì)[16]。 Brin 等[17]在1987 年首次報(bào)道了局部注射BTX-A 治療肌張力障礙和面痙攣，取得了良好的治療效果。 此后BTX-A用于疼痛的治療逐漸興起。 BTX-A 現(xiàn)階段在臨床上常用于治療四肢疼痛、肌痙攣、角弓反張，且不良反應(yīng)較小，對(duì)各年齡段的患者人群均有效。 BTX-A 對(duì)TN 治療的研究起步較晚，國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)資料較少。Borodic 等[18]在 2002 年最先報(bào)道注射 BTX-A 治療了11 例TN 患者， 其中有8 例取得了良好的效果，其疼痛緩解維持時(shí)間在2~4 個(gè)月，術(shù)后并發(fā)癥均為輕癥， 故大部分患者對(duì)其接受度較高。 2011 年Bohluli 等[1]注射BTX-A 治療 15 例服用藥物無(wú)效的TN 患者，其中7 例患者疼痛徹底消除，術(shù)后1 周、術(shù)后1 個(gè)月和6 個(gè)月隨訪時(shí)對(duì)比治療前, 所有患者疼痛發(fā)作頻率顯著降低，疼痛程度和病情改善程度均明顯提高，3 例患者出現(xiàn)面神經(jīng)頰支暫時(shí)性麻痹。BTX-A 也能緩解患者手術(shù)治療失敗后的疼痛，初次使用時(shí)的療效維持了5 個(gè)月，復(fù)發(fā)后再次加大劑量注射可以維持1 年時(shí)間[19]。 王雙義等[2]在 16 例 TN患者扳機(jī)點(diǎn)處注射 BTX-A，術(shù)后 1、2 周，1、3、6 個(gè)月隨訪時(shí)對(duì)比治療前，VAS 評(píng)分均顯著降低， 且所有患者均無(wú)明顯全身并發(fā)癥，僅2 例術(shù)后1~2 周時(shí)出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)， 如眼瞼閉合無(wú)力和口角歪斜，未做任何處理，癥狀隨時(shí)間自行減輕，其余患者無(wú)任何不良反應(yīng)。 療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，BTX-A 治療1 周時(shí)療效較好，1~3 個(gè)月療效最佳，6 個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)1 例，但仍有11 例患者疼痛完全緩解。此外TN 患者常伴有睡眠障礙、焦慮、抑郁等身心問(wèn)題[20]。 馬蘊(yùn)青等[21]研究報(bào)道使用BTX-A 治療后，TN 患者焦慮和抑郁的改善率達(dá)到90%以上，睡眠質(zhì)量顯著提高，患者疼痛的整體變化印象（PGIC）明顯改善，其改善率為63.3%~75.9%。結(jié)果表明，TN 患者的焦慮、抑郁和睡眠障礙均隨著疼痛的緩解而緩解。 縱觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，注射BTX-A 治療TN 的效果大致相同。

BTX-A 治療TN 的機(jī)制尚未完全明確, 其作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放，產(chǎn)生化學(xué)性去神經(jīng)支配和松弛肌肉的作用。 ②作用于肌梭Ia傳入纖維，降低肌梭活性，從而調(diào)節(jié)感覺(jué)反環(huán)。 ③抑制神經(jīng)肽類釋放，抑制神經(jīng)源性炎癥，減少傳入三叉神經(jīng)脊束核的沖動(dòng)。 ④逆向傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接調(diào)節(jié)P 物質(zhì)、腦磷脂的表達(dá)，直接抑制三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)的活性，影響中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而緩解疼痛[22]。 但BTX-A 可能通過(guò)多種機(jī)制緩解疼痛，具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，注射BTX-A 治療TN 屬于一種保守治療，相較于其他傳統(tǒng)藥物治療，其療效更加持久?，F(xiàn)階段頭頸部及頜面部BTX-A 注射多用于美容整形， 在治療頜面部神經(jīng)疾患中的研究與應(yīng)用較少，其大多在神經(jīng)內(nèi)科、老年科及疼痛科等科室應(yīng)用，其療效和持久性是毋庸置疑的，但是對(duì)于BTX-A 在口腔頜面外科中的應(yīng)用， 關(guān)鍵是要把握不同劑量及多種藥物結(jié)合使用時(shí)所產(chǎn)生的副作用[23]。 目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于BTX-A 治療TN 的報(bào)道均存在病例數(shù)少，缺乏遠(yuǎn)期效果觀察等問(wèn)題，且注射部位及操作技巧有待深入研究。而臨床應(yīng)用不同劑量BTX-A 注射治療TN 的效果及副作用也有待更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。 本次Meta 分析收集相關(guān)研究文獻(xiàn)具有一定的局限性，如隨訪時(shí)間的不同、治療病例數(shù)的不同等，且由于數(shù)據(jù)缺乏，對(duì)于術(shù)后發(fā)作頻率的評(píng)價(jià)及復(fù)發(fā)后是否采用其他藥物治療未作分析。 此外，由于在不同的文獻(xiàn)中對(duì)于各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)并不一致，包含各個(gè)指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此無(wú)法繪制漏斗圖評(píng)判其指標(biāo)是否存在發(fā)表偏倚。 本研究納入的大多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量較小，文章提供的結(jié)局指標(biāo)也可能因評(píng)判者的臨床能力有限而產(chǎn)生偏倚。 基于當(dāng)前研究的局限和不足， 未來(lái)需要更多大樣本、多中心的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范及詳盡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，以便在口腔頜面外科中推廣注射BTX-A 治療TN。