甲磺酸阿帕替尼治療紫杉醇耐藥胃癌的研究

趙妍，張明暉，孫雅麗

（內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院 腫瘤內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

0 引言

胃癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤，由于胃癌患者就診時多為中晚期，失去手術(shù)時機，因此化療在胃癌治療中起著重要作用，但臨床上部分胃癌患者化療后甚至化療中仍出現(xiàn)病情進展，化療的耐藥問題引起重視。阿帕替尼是我國自行研制的一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制為高度選擇性競爭細胞內(nèi) VEGFR-2 的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。也有報道阿帕替尼可降低移植瘤的P-糖蛋白，如阿帕替尼可通過抑制P-糖蛋白的表達來增加化療的療效，阿帕替尼有望逆轉(zhuǎn)藥物耐藥，使胃癌患者化療療效增加，延長胃癌患者生存期。

1 胃癌的發(fā)病現(xiàn)狀

胃癌在全球發(fā)病率位居第四位，每年新增病例 100 萬例。目前胃癌治療包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療等。由于早期胃癌臨床癥狀及體征不典型，導(dǎo)致很多患者就診時已經(jīng)失去手術(shù)機會。確診約超過一半的病例發(fā)現(xiàn)時已是中晚期[1]，治療局部轉(zhuǎn)移性胃癌患者手術(shù)聯(lián)合放療、化療5 年生存率僅為 25%-35% ，中位0S 僅限于12 m。晚期胃癌的治療是臨床治療的難點。

2 胃癌的靶向治療

隨著研究的深入分子靶向治療逐漸成為胃癌新的治療手段。過去胃癌靶向治療研究中，我們見證了關(guān)于抗EGFR家族治療、抗VEGF 及抗VEGFR 治療、抗TKIs 治療、抗mTOR 治療、抗C-MET 治療、抗FGFR 治療等，然而結(jié)果分析顯示，大部分藥物療效甚微，或者藥物毒性過于嚴重，所以真正能夠應(yīng)用于臨床的靶向藥物很少。

2.1 胃癌抗EGFR 的靶向治療。在抗EGFR 靶向治療領(lǐng)域：研究表明有生存獲益的藥物為曲妥珠單抗，曲妥珠單抗為人源性單抗，主要作用于HER-2 的胞外區(qū)域，進而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細胞的增殖，關(guān)于曲妥珠單抗的療效觀察實驗為ToGA 實驗[2]，該實驗表明曲妥珠單抗對于HER-2 陽性的胃癌患者療效顯著。ToGA 研究的成功使曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為晚期胃癌患者一線治療方案。但是胃癌中HER2 陽性的患者大約只有15%，尋找表達高的靶點是臨床上的重點。

2.2 胃癌抗VEGFR 的靶向治療。從目前研究來看，在腫瘤抗血管生成的靶向治療領(lǐng)域只有部分藥物能改善晚期胃癌的總生存，這些藥物包括：抗VEGFR-2 的雷莫蘆單抗和酪氨酸激酶抑制劑apatinib。由于RAIBOW 研究和REGARD 研究的陽性結(jié)果使胃癌NCCN 指南將抗血管生成藥物雷莫蘆列為治療胃癌的二線推薦[3-4]。雷莫蘆單抗能延長患者 OS 和PFS 。AVAGAST 試驗中 ，貝伐單抗雖未能延長患者的 OS，但其 PFS 得到了顯著延長（6.7 mon vs 6.3 mon ，P ＝0.0037）。但在貝伐單抗和雷莫蘆單抗的分層研究中顯示，亞洲患者對貝伐單抗和雷莫蘆單抗均不敏感。阿帕替尼是我國自行研制的一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制為高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR－2的 ATP 結(jié)合位點，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。有報道阿帕替尼治療晚期胃癌的III 期臨床研究，在胃癌晚期經(jīng)二線以及二線以上治療失敗患者中，取得了較好的臨床效果，死亡風(fēng)險下降接近40%。

3 腫瘤與血管形成的關(guān)系

在細胞發(fā)育過程特別是腫瘤中，血管形成是非常重要的過程。目前認為抗血管生成藥物用于抗腫瘤的機制主要有兩種：1 通過抑制腫瘤血管形成，減少營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供應(yīng)，從而減緩腫瘤的進展，延長患者的生存時間；2 使腫瘤內(nèi)不正常的血管的結(jié)構(gòu)和功能趨于正常化，改善腫瘤的微環(huán)境，使其恢復(fù)正常的狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)在很多惡性腫瘤中，VEGF和VEGFR 的過表達和腫瘤的生長速率加快、微血管的密度增加、侵襲轉(zhuǎn)移能力增加、預(yù)后不良等密切相關(guān)。因此，關(guān)于血管生成相關(guān)因子的研究一直是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點。

4 甲磺酸阿帕替

4.1 甲磺酸阿帕替尼抗腫瘤機制。甲磺酸阿帕替尼（apatinib，Apa）是一種新的VEGF 信號通路的有效抑制劑，Tian 等研究顯示，在細胞外，阿帕替尼可以抑制VEGFR2，RET，c-KIT 和 C-SRC 激酶，但對EGFR，HER2 和FGFR1 無效，即阿帕替尼可以選擇性抑制VEGR2；在細胞內(nèi)，其主要通過選擇性抑制VEGFR2 介導(dǎo)的出芽式血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，并在對大鼠動脈環(huán)的作用研究中得到了驗證[5]。阿帕替尼對多種腫瘤細胞均有抗腫瘤活性：膽管癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、非小細胞肺癌等，能明顯抑制腫瘤細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。研究表明，阿帕替尼作用于胃癌細胞以后，可以抑制細胞的增殖，并減少VEGF 的分泌，降低VEGF，pVEGFR2，pPLC 和pERKl/21 的表達，呈濃度依賴性，這一作用主要在VEGFR2 高表達的胃癌細胞中較明顯。

4.2 甲磺酸阿帕替尼的代謝。阿帕替尼的代謝主要經(jīng)CYP3A4/5、CYP2D6、CYP2C9 和CYP2E1 催化，將原型代謝為I 相代謝產(chǎn)物M1-1、M1-2 和M1-6，再由UGT287催化生成II 相代謝產(chǎn)物M9-2[6]。阿帕替尼除抑制腫瘤血管形成發(fā)揮抗腫瘤活性外。對c-KIT、c-SRC、RET、PDGFβ 亦有抑制活性。

5 胃癌的化療藥物及耐藥

美國NCCN 胃癌指南推薦一線治療胃癌的化療方案包括紫杉醇、多西他賽、鉑類、氟尿嘧啶類、表阿霉素、伊立替康等藥物的兩藥或三藥聯(lián)合；而二線化療藥物則選擇紫杉類或伊立替康單藥。紫杉醇首先作為一種作用于微管的特異性藥物被發(fā)現(xiàn)用于治療腫瘤。也有研究報道，紫杉醇可通過激活多種信號分子傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗腫瘤的作用： 如 PI3K/AKT 通路，線粒體通路，EGFR 通路，MEK-ERK 信號通路等[7]，其在早期進展期的腫瘤中表現(xiàn)出較好的治療效果，但在晚期和復(fù)發(fā)性腫瘤中，患者對紫杉醇治療的總體反應(yīng)則呈明顯下降的趨勢，研究表明與其副反應(yīng)及耐藥有關(guān)。有報道，在紫杉醇耐藥細胞系中，MDRl 對紫杉醇的耐藥預(yù)測值高達96%[8]。

6 甲磺酸阿帕替尼有望逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥

在阿帕替尼抗腫瘤機制中，研究表明阿帕替尼不僅能有效地抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和人臍靜脈內(nèi)皮細胞血管的形成，同時阿帕替尼可通過競爭性抑制其轉(zhuǎn)運作用逆轉(zhuǎn)ABCB1 和ABCG2 介導(dǎo)的MDR，且呈現(xiàn)劑量依賴性[9]。當與其他常規(guī)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時 ，阿帕替尼可以通過抑制ABCB 1 和 ABCG 2 的外排活性 ，延緩常規(guī)抗腫瘤藥物的耐藥性[10]。對于已經(jīng)耐藥的實體腫瘤，apatinlb 能夠抑制p-糖蛋白傳輸功能，從而逆轉(zhuǎn)ABCBl 和ABCG2 所介導(dǎo)的多藥耐藥性。

7 結(jié)論

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，Apa）在臨床上應(yīng)用主要是通過選擇性抑制VEGFR2 介導(dǎo)的出芽式血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，紫杉醇是治療胃癌的有效藥物，紫杉醇耐藥的原因與MDRl 有關(guān)，如像文獻報道阿帕替尼可通過競爭性抑制其轉(zhuǎn)運作用逆轉(zhuǎn)ABCB1 和ABCG2 介導(dǎo)的MDR，阿帕替尼有望逆轉(zhuǎn)紫杉醇的耐藥。