抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者靜息態(tài)腦功能影響的研究進(jìn)展

王穎嬋，王繼軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像眼動(dòng)研究室，上海200030

抗精神病藥是精神分裂癥最主要的治療手段，但其如何改變腦功能仍鮮為人知。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究不受外界刺激的基本腦活動(dòng)的理想方法[1]，可以避免任務(wù)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過(guò)程中的異質(zhì)性[2]。了解抗精神病藥物使用前后靜息態(tài)腦功能的改變情況，有助于我們了解疾病的生理機(jī)制及尋找治療靶點(diǎn)。本文就抗精神病藥物治療前后精神分裂癥患者的靜息態(tài)腦功能變化研究作一綜述。

1 抗精神病藥影響血氧水平依賴信號(hào)

Ogawa 等[3]發(fā)現(xiàn)的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）效應(yīng)是BOLD fMRI 成像的基礎(chǔ)。其指的是神經(jīng)元功能活動(dòng)對(duì)局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配導(dǎo)致局部磁場(chǎng)性質(zhì)變化，從而使磁共振信號(hào)發(fā)生改變的效應(yīng)。當(dāng)腦神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)，活動(dòng)腦區(qū)的氧合血紅蛋白（逆磁性物質(zhì)）含量相對(duì)增高，在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)為信號(hào)增強(qiáng)，即活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度比非活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度高。目前認(rèn)為抗精神病藥物主要通過(guò)阻斷多巴胺D2 受體（dopamine D2 receptor，DRD2）來(lái)治療精神分裂癥。DRD2 多位于皮層和皮質(zhì)下彌漫性區(qū)域（紋狀體、伏隔核、嗅結(jié)節(jié)、腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦、杏仁核和海馬）[4]，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)多巴胺的合成和釋放。DRD2 拮抗劑可以減少多巴胺引起的血管收縮，增加腦血流量，增強(qiáng)BOLD 信號(hào)[5]。

與急性或短期使用抗精神病藥物相比，長(zhǎng)期用藥會(huì)以不同的方式影響多巴胺。急性或短期使用抗精神病藥可增加紋狀體和伏隔核多巴胺能神經(jīng)元的放電，而長(zhǎng)期服藥可導(dǎo)致紋狀體放電減少，出現(xiàn)去極化阻滯（depolarization block）。DRD2 拮抗作用時(shí)間越長(zhǎng)，去極化阻滯對(duì)紋狀體神經(jīng)元的抑制作用越大[6]，對(duì)背側(cè)紋狀體放電的影響可能介導(dǎo)諸如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等抗精神病藥物的運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)。另外，急性或短期應(yīng)用抗精神病藥可以促進(jìn)中腦邊緣系統(tǒng)和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的代謝和生物合成，而長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥會(huì)減弱這些多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞活性并使其“正常化”；中腦皮質(zhì)通路的多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)則不受短期或長(zhǎng)期抗精神病藥使用的影響[6-7]。因此急性或短期使用抗精神病藥與長(zhǎng)期用藥對(duì)BOLD 信號(hào)影響存在差異。

2 抗精神病藥影響靜息態(tài)腦功能

2.1 影響腦區(qū)活動(dòng)

抗精神病藥對(duì)相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)影響的研究，一般將觀察到的患者治療前后腦區(qū)功能活動(dòng)的變化，與癥狀改變進(jìn)行相關(guān)分析，探索抗精神病藥的作用機(jī)制。近年來(lái)的研究進(jìn)一步調(diào)整了研究角度，從感興趣腦區(qū)的功能活動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)腦區(qū)與全腦的連接。

多項(xiàng)研究表明，皮質(zhì)下和前額葉之間的功能變化與抗精神病藥物的治療有關(guān)。一項(xiàng)為期12 周的抗精神病藥治療首發(fā)精神分裂癥患者的研究[8]發(fā)現(xiàn)，紋狀體與邊緣系統(tǒng)區(qū)域（包括海馬、背外側(cè)前額葉和前扣帶回）和前額葉區(qū)域的功能連接的增強(qiáng)，與抗精神病藥療效存在相關(guān)性。Sarpal 等[9]通過(guò)主成分分析得到紋狀體的全腦連接指數(shù)（striatal connectivity index），并對(duì)40 例首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療前后進(jìn)行fMRI 檢查，結(jié)果表明，基線靜息狀態(tài)下紋狀體的全腦連接指數(shù)可作為fMRI 生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)精神分裂癥患者抗精神病藥治療的效果。另一項(xiàng)研究[10]表明，較長(zhǎng)的精神病未治療期（duration of untreated psychosis，DUP）及對(duì)治療的反應(yīng)差，與紋狀體、額葉和頂葉皮層特定區(qū)域之間功能連接的總體下降有關(guān)；皮質(zhì)紋狀體功能連接的改變可能在長(zhǎng)DUP 與治療反應(yīng)惡化之間的關(guān)系中起介導(dǎo)作用。在一項(xiàng)首發(fā)精神分裂癥患者使用奧氮平治療8 周前后的研究[11]中，采用交叉驗(yàn)證的方法，發(fā)現(xiàn)左腹內(nèi)側(cè)殼核治療前低頻振幅比率（fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）水平升高且可以預(yù)測(cè)患者對(duì)奧氮平的個(gè)體治療反應(yīng)。紋狀體、海馬和扣帶回前皮質(zhì)在藥物治療前后的功能連接改變?cè)谄渌v向研究中也得到了類似的結(jié)果[12-13]。紋狀體的生理變化可能對(duì)抗精神病藥治療的結(jié)果至關(guān)重要，此區(qū)域含有大量DRD2，這是所有已知抗精神病藥物的共同靶點(diǎn)。除紋狀體外，腹側(cè)被蓋區(qū)和中腦與扣帶回前皮質(zhì)的功能連接強(qiáng)度被發(fā)現(xiàn)與利培酮治療6 周后的效果呈正相關(guān)[14]。 1 項(xiàng)接受抗精神病藥物治療1 年的隨訪研究[15]發(fā)現(xiàn)，隨訪時(shí)右側(cè)頂下小葉和眶額皮質(zhì)的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）明顯增加，雙側(cè)頂下小葉間的功能連接明顯增加，右側(cè)枕回ALFF 含量明顯減少；但雙側(cè)丘腦、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前額前葉腹側(cè)、右杏仁核及右側(cè)眶額皮質(zhì)與背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的異常ALFF 無(wú)明顯改善。這表明癥狀改善時(shí)可能存在部分腦區(qū)功能活動(dòng)的改變，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病引起的腦功能變化。也有研究者[16]關(guān)注海馬的全腦連接，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)患者海馬和扣帶回前皮質(zhì)、尾狀核、聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)和胼胝體溝之間的功能連接預(yù)測(cè)了隨后對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)，上述區(qū)域在6 周的藥物治療后顯示出與癥狀改善相關(guān)的變化。

2.2 影響靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接

2.2.1 功能連接 靜息狀態(tài)下部分腦區(qū)BOLD 信號(hào)的低頻振幅存在著一致性與動(dòng)態(tài)性，其參與的功能網(wǎng)絡(luò)稱為靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，與人在靜息狀態(tài)下維持感知和注意有關(guān)。Damoiseaux等[17]報(bào)道利用獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法提取到的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)成分，包括運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制與工作記憶功能（executive control and working memory fanction）網(wǎng)絡(luò)、外側(cè)紋狀體網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）等，證明了多種不同任務(wù)的功能網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下普遍存在。其中中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network，CEN）、DMN 與突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）被認(rèn)為是大腦的3 個(gè)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（large scale network）；CEN 的作用是高階的認(rèn)知和注意功能，DMN 作用于內(nèi)部狀態(tài)的關(guān)注和內(nèi)省，SN 功能則是對(duì)刺激的識(shí)別以及網(wǎng)絡(luò)功能的切換[18-19]。

Kraguljac 等[20]對(duì)精神分裂癥4 個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者在背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network）和SN 存在靜息態(tài)功能連接增高，而DMN 未發(fā)現(xiàn)增高；在利培酮治療6 周后，僅在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)中功能連接減弱，而該網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化也與利培酮的治療效果相關(guān)。Wang 等[21]對(duì)26 名急性期精神分裂癥患者進(jìn)行非典型抗精神病藥物治療6 ～8 周后的fMRI 隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，精神分裂癥DMN 中右側(cè)顳上回、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)額上回功能連接增高，右側(cè)后扣帶回/楔前葉功能連接降低；SN 右側(cè)小腦前葉、左側(cè)島葉功能連接降低；DMN 腦區(qū)功能連接變化與癥狀改變存在相關(guān)性。Guo 等[22]以網(wǎng)絡(luò)一致性（network homogeneity）為指標(biāo)對(duì)奧氮平調(diào)節(jié)精神分裂癥DMN 進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，基線患者雙側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)一致性增加，雙側(cè)顳中回網(wǎng)絡(luò)一致性降低；經(jīng)奧氮平治療后，患者雙側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)一致下降，左上內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和右側(cè)顳中回的網(wǎng)絡(luò)一致性升高；相比之下，治療后患者左側(cè)顳中回的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一致性值保持不變。

2.2.2 動(dòng)態(tài)功能連接 有觀點(diǎn)認(rèn)為，rs-fMRI 研究結(jié)果的不一致是因?yàn)椤办o息狀態(tài)”功能連接分析將數(shù)據(jù)過(guò)度簡(jiǎn)化所致。rs-fMRI 假設(shè)在成像期間所收集的信號(hào)處于恒定狀態(tài)，即靜止假設(shè)。而最近的實(shí)驗(yàn)中觀察到腦連接隨時(shí)間存在動(dòng)態(tài)變化，且變化時(shí)間短暫[23]。因此，研究功能連接隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)特征可能會(huì)更好地發(fā)現(xiàn)大腦網(wǎng)絡(luò)的基本特性。如目前最常用的滑窗分析法，旨在通過(guò)滑動(dòng)時(shí)間窗的方法計(jì)算功能連接的瞬態(tài)模式來(lái)解決這一數(shù)據(jù)平均的問(wèn)題[24]。

Lottman 等[25]對(duì)34 名未服藥精神分裂癥患者進(jìn)行rsfMRI 研究（經(jīng)利培酮治療6 周后24 例完成隨訪），并測(cè)試抗精神病藥是否改變以及如何改變腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)，以揭示藥物對(duì)疾病的影響。在靜態(tài)功能連接比較中：與對(duì)照組相比，未用藥的患者在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部以及皮層下-軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)和軀體運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)之間的連接增加，但皮層下-認(rèn)知控制和聽(tīng)覺(jué)-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)之間的連接減少；患者和健康對(duì)照者均未發(fā)現(xiàn)在基線、用藥1 周和6 周的隨時(shí)間變化的功能連接差異。在動(dòng)態(tài)功能連接比較中：識(shí)別出3 個(gè)離散連接狀態(tài)，相對(duì)稀疏連接狀態(tài)（狀態(tài)1）、相對(duì)豐富連接狀態(tài)（狀態(tài)2）和中間連接狀態(tài)（狀態(tài)3）。與對(duì)照組相比，未用藥的患者在狀態(tài)1 時(shí)，丘腦和軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)存在一些高連接；未用藥的患者傾向于在狀態(tài)1 中駐留時(shí)間更短，而狀態(tài)3 的駐留時(shí)間則明顯長(zhǎng)于對(duì)照組；利培酮治療6 周后，患者的狀態(tài)1 駐留時(shí)間顯著增加，但狀態(tài)3 駐留時(shí)間保持不變。探索性分析顯示，健康對(duì)照者在稀疏連接狀態(tài)中度過(guò)大部分時(shí)間，而患者則并非如此，經(jīng)利培酮治療6 周后在稀疏連接中的時(shí)間表現(xiàn)出“正?；薄?/p>

Lottman 等[25]推測(cè)駐留時(shí)間異?？赡芘c神經(jīng)元活動(dòng)無(wú)序模式有關(guān)，有可能繼發(fā)于精神分裂癥患者谷胱甘肽功能亢進(jìn)。這種無(wú)序的神經(jīng)元活動(dòng)模式可能導(dǎo)致患者不能長(zhǎng)時(shí)間駐留在稀疏連接的狀態(tài)，以致過(guò)濾不相干信息的能力受損?？咕癫∷幬锟纱偈蛊べ|(zhì)同步化的恢復(fù)，因此經(jīng)利培酮治療后，患者在稀疏連接中的時(shí)間正?；?。他們強(qiáng)調(diào)了實(shí)施互補(bǔ)數(shù)據(jù)分析技術(shù)的重要性，提出精神分裂癥的靜態(tài)連接異常可能與大腦網(wǎng)絡(luò)時(shí)間動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)，而不是僅僅與功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的連接失調(diào)有關(guān)。藥物部分地減弱了大腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化，但沒(méi)有完全逆轉(zhuǎn)。

2.3 影響腦區(qū)活動(dòng)與網(wǎng)絡(luò)功能連接的聯(lián)合

Lui 等[26]使用3 種指標(biāo)（ALFF、種子-體素功能連接、功能網(wǎng)絡(luò)連接）觀察首發(fā)未服藥精神分裂癥患者使用抗精神病藥（包括奧氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平、舒必利和阿立哌唑）6 周后的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后有9 個(gè)皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域的ALFF 值增加，局部ALFF 的增加與陽(yáng)性癥狀的改善有關(guān)，但與陰性癥狀改善無(wú)相關(guān)性；治療后比基線時(shí)功能連接減少的部位都與ALFF 值增加的種子區(qū)相關(guān)，額頂和顳葉的網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)，楔前葉/基底神經(jīng)節(jié)、枕葉/基底神經(jīng)節(jié)和頂葉/顳葉網(wǎng)絡(luò)功能連接減弱。該研究認(rèn)為，抗精神病藥物治療后區(qū)域同步神經(jīng)活動(dòng)廣泛增加，伴隨著廣泛分布的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能整合減少。最近的一項(xiàng)研究[27]同時(shí)探索了精神分裂癥患者的動(dòng)態(tài)腦活動(dòng)（dnymic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）與動(dòng)態(tài)功能連接（dnymic functional connectivity，dFC），并對(duì)兩者的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①靜息狀態(tài)下人腦的ALFF 高度波動(dòng)，精神分裂癥患者的ALFF 動(dòng)態(tài)模式發(fā)生改變。②dALFF 和dFC 具有時(shí)間相關(guān)性，而在患者中這種相關(guān)性也發(fā)生了改變。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了患者異常的時(shí)變腦活動(dòng)及其與動(dòng)態(tài)腦連接的關(guān)系在大腦認(rèn)知功能紊亂中的作用。考慮到局部腦活動(dòng)和網(wǎng)絡(luò)功能連接都與心理認(rèn)知過(guò)程有關(guān)，因此有必要同時(shí)探索腦活動(dòng)強(qiáng)弱與腦區(qū)間功能連接的整合情況[28-29]，并進(jìn)一步探究腦區(qū)活動(dòng)與功能整合之間的關(guān)系。

2.4 影響復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

rs-fMRI 還可以從人腦整體水平考察整個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦?，即進(jìn)行全腦分析，或稱復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，是基于圖論（graph theory）的腦網(wǎng)絡(luò)研究。目前的研究[30]表明，人腦是一個(gè)高效的“小世界（small-world）”網(wǎng)絡(luò)。這種網(wǎng)絡(luò)具有較高的局部聚類系數(shù) （clustering coefficient，C） 和較小的全局路徑長(zhǎng)度 （shortest path length）的特點(diǎn)。這種“小世界”屬性是信息處理過(guò)程分離與整合的最佳平衡。而精神分裂癥患者被發(fā)現(xiàn)存在“小世界”屬性的改變[31]。對(duì)全腦網(wǎng)絡(luò)的整體性分析可能有助于更好地理解人腦的信息處理機(jī)制，從人腦功能的整體水平上建立疾病模型。

Hadley 等[32]對(duì)32 例未服藥精神分裂癥患者經(jīng)利培酮治療6 周前后進(jìn)行fMRI 研究，與健康對(duì)照組相比，患者組具有更低的全局效率（global effciency，Eglob） 和更高的聚類系數(shù)。在使用抗精神病藥治療6 周反應(yīng)較好的患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后聚類系數(shù)顯著下降，但癥狀改善不明顯的患者未出現(xiàn)這樣的結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)聚類系數(shù)與簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）總分存在負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與陽(yáng)性或陰性癥狀分?jǐn)?shù)相關(guān)。研究者提出精神分裂癥有缺陷的大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以作為治療反應(yīng)的一個(gè)參數(shù)，由抗精神病藥物來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Ganella等[33]對(duì)29 名首發(fā)精神分裂癥患者和30 名健康對(duì)照者進(jìn)行了評(píng)估，14 名患者和20 名健康對(duì)照者在12 個(gè)月時(shí)完成了隨訪。研究未發(fā)現(xiàn)首發(fā)患者與健康對(duì)照者在基線或隨訪12個(gè)月時(shí)存在靜息狀態(tài)下的異常的功能連接或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)證據(jù)；首發(fā)患者與健康對(duì)照者在12 個(gè)月后網(wǎng)絡(luò)特性的縱向變化沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異；網(wǎng)絡(luò)測(cè)量與癥狀、疾病持續(xù)時(shí)間或抗精神病藥物沒(méi)有顯著相關(guān)。Wang 等[34]對(duì)36 例首發(fā)精神分裂癥患者使用非典型抗精神病藥4 個(gè)月后進(jìn)行隨訪研究表明，與健康對(duì)照組相比，基線時(shí)患者組的聚類系數(shù)和局部效率（local network efficiency，Eloc）較低，隨抗精神病藥物的治療發(fā)生改變；聚類系數(shù)的升高與陰性癥狀的改善有關(guān)；治療后額葉、頂葉和枕葉3 個(gè)腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度明顯增加。該研究認(rèn)為，抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者局部聚類缺陷有調(diào)節(jié)作用，并認(rèn)為聚類系數(shù)是一種反映局部拓?fù)浣M織聚類的參數(shù)，可能成為精神分裂癥患者對(duì)第二代抗精神病藥物治療反應(yīng)的基于腦連接的生物標(biāo)志物。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

抗精神病藥物目前仍是治療精神分裂癥的最重要的手段?？咕癫∷幘烤谷绾胃淖兇竽X的功能，如何理解這些改變與疾病的發(fā)病機(jī)制以及治療原理的關(guān)系，仍有待更深入的研究。在未來(lái)的研究中，可以建立健康人群的靜息態(tài)神經(jīng)影像樣本庫(kù)作為重要的常模依據(jù)；將視角前移，進(jìn)行精神分裂癥前驅(qū)期的大樣本和縱向比較；更全面地獲取靜息態(tài)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)（如結(jié)合腦電圖、眼動(dòng)等指標(biāo)）；采用互補(bǔ)數(shù)據(jù)及分析方法（如結(jié)合動(dòng)態(tài)連接分析、采用多樣本交叉驗(yàn)證）等來(lái)提高靜息態(tài)數(shù)據(jù)的可靠性及可重復(fù)性。rs-fMRI 具有無(wú)創(chuàng)、空間分辨率高、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，相信今后在臨床研究上將發(fā)揮更大的作用。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Raichle ME, Mintun MA. Brain work and brain imaging[J]. Annu Rev Neurosci, 2006, 29: 449-476.

[2] Wang W, Zhao Y, Hu X, et al. Conjoint and dissociated structural and functional abnormalities in first-episode drug-naive patients with major depressive disorder: a multimodal meta-analysis[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 10401.

[3] Ogawa S, Lee TM, Kay AR, et al. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87(24): 9868-9872.

[4] Beaulieu JM, Gainetdinov RR. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors[J]. Pharmacol Rev, 2011, 63(1): 182-217.

[5] Abbott CC, Jaramillo A, Wilcox CE, et al. Antipsychotic drug effects in schizophrenia: a review of longitudinal fMRI investigations and neural interpretations[J]. Curr Med Chem, 2013, 20(3): 428-437.

[6] Chiodo LA, Bunney BS. Typical and atypical neuroleptics: differential effects of chronic administration on the activity of A9 and A10 midbrain dopaminergic neurons[J]. J Neurosci, 1983, 3(8): 1607-1619.

[7] R?der CH, Dieleman S, van der Veen FM, et al. Systematic review of the influence of antipsychotics on the blood oxygenation level-dependent signal of functional magnetic resonance imaging[J]. Curr Med Chem, 2013, 20(3): 448-461.

[8] Sarpal DK, Robinson DG, Lencz T, et al. Antipsychotic treatment and functional connectivity of the striatum in first-episode schizophrenia[J]. JAMA Psychiatry, 2015, 72(1): 5-13.

[9] Sarpal DK, Argyelan M, Robinson DG, et al. Baseline striatal functional connectivity as a predictor of response to antipsychotic drug treatment[J]. Am J Psychiatry, 2016, 173(1): 69-77.

[10] Sarpal DK, Robinson DG, Fales C, et al. Relationship between duration of untreated psychosis and intrinsic corticostriatal connectivity in patients with early phase schizophrenia[J]. Neuropsychopharmacology, 2017, 42(11): 2214-2221.

[11] Li HB, Guo WB, Liu F, et al. Enhanced baseline activity in the left ventromedial putamen predicts individual treatment response in drug-naive, first-episode schizophrenia: results from two independent study samples[J]. EBioMedicine, 2019, 46: 248-255.

[12] Anticevic A, Hu X, Xiao Y, et al. Early-course unmedicated schizophrenia patients exhibit elevated prefrontal connectivity associated with longitudinal change[J]. J Neurosci, 2015, 35(1): 267-286.

[13] Hu ML, Zong XF, Zheng JJ, et al. Short-term effects of risperidone monotherapy on spontaneous brain activity in first-episode treatment-na?ve schizophrenia patients: a longitudinal fMRI study[J]. Sci Rep, 2016, 6(1): 34287.

[14] Hadley JA, Nenert R, Kraguljac NV, et al. Ventral tegmental area/midbrain functional connectivity and response to antipsychotic medication in schizophrenia[J]. Neuropsychopharmacology, 2014, 39(4): 1020-1030.

[15] Li F, Lui S, Yao L, et al. Longitudinal changes in resting-state cerebral activity in patients with first-episode schizophrenia: a 1-year follow-up functional MR imaging study[J]. Radiology, 2016, 279(3): 867-875.

很多作者寫(xiě)書(shū)完結(jié)后想要出版紙質(zhì)實(shí)體書(shū)，如起點(diǎn)中文網(wǎng)白金作者唐家三少出版《斗羅大陸》《酒神》等，這些作品的改編權(quán)已授權(quán)給盛大文學(xué)。網(wǎng)站內(nèi)的小說(shuō)作者想要出版，網(wǎng)站這邊會(huì)根據(jù)該作品的收藏?cái)?shù)量決定是否出版，一旦審稿成功，出版所得的稿費(fèi)，其中20%用于協(xié)調(diào)維權(quán)等事宜，80%歸作者所有，扣除跟出版相關(guān)的稅費(fèi)后作者得到的稿費(fèi)網(wǎng)站會(huì)抽取20%，即代理費(fèi)用。目前市場(chǎng)上的言情出版領(lǐng)域，90%來(lái)源于晉江，以出版銷售來(lái)看，已超過(guò)千萬(wàn)冊(cè)，所以實(shí)體出版也是網(wǎng)絡(luò)文學(xué)網(wǎng)站的變現(xiàn)方式之一。

[16] Kraguljac NV, White DM, Hadley N, et al. Aberrant hippocampal connectivity in unmedicated patients with schizophrenia and effects of antipsychotic medication: a longitudinal resting state functional MRI study[J]. Schizophr Bull, 2016, 42(4): 1046-1055.

[17] Damoiseaux JS, Rombouts SARB, Barkhof F, et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(37): 13848-13853.

[18] Menon B. Towards a new model of understanding - The triple network, psychopathology and the structure of the mind[J]. Med Hypotheses, 2019, 133: 109385.

[19] Supekar K, Cai WD, Krishnadas R, et al. Dysregulated brain dynamics in a triple-network saliency model of schizophrenia and its relation to psychosis[J]. Biol Psychiatry, 2019, 85(1): 60-69.

[20] Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, et al. Abnormalities in large scale functional networks in unmedicated patients with schizophrenia and effects of risperidone[J]. Neuroimage Clin, 2016, 10: 146-158.

[21] Wang YC, Tang WJ, Fan XD, et al. Resting-state functional connectivity changes within the default mode network and the salience network after antipsychotic treatment in early-phase schizophrenia[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 397-406.

[23] Keilholz SD, Magnuson ME, Pan WJ, et al. Dynamic properties of functional connectivity in the rodent[J]. Brain Connect, 2013, 3(1): 31-40.

[24] Rashid B, Damaraju E, Pearlson GD, et al. Dynamic connectivity states estimated from resting fMRI identify differences among schizophrenia, bipolar disorder, and healthy control subjects[J]. Front Hum Neurosci, 2014, 8: 897.

[25] Lottman KK, Kraguljac NV, White DM, et al. Risperidone effects on brain dynamic connectivity: a prospective resting-state fMRI study in schizophrenia[J]. Front Psychiatry, 2017, 8: 14.

[26] Lui S, Li T, Deng W, et al. Short-term effects of antipsychotic treatment on cerebral function in drug-naive first-episode schizophrenia revealed by “resting state” functional magnetic resonance imaging[J]. Arch Gen Psychiatry, 2010, 67(8): 783-792.

[27] Fu ZN, Tu YH, Di X, et al. Characterizing dynamic amplitude of low-frequency fluctuation and its relationship with dynamic functional connectivity: an application to schizophrenia[J]. NeuroImage, 2018, 180: 619-631.

[28] Marusak HA, Calhoun VD, Brown S, et al. Dynamic functional connectivity of neurocognitive networks in children[J]. Hum Brain Mapp, 2017, 38(1): 97-108.

[29] Hutchison RM, Morton JB. It's a matter of time: reframing the development of cognitive control as a modification of the brain's temporal dynamics[J]. Dev Cogn Neurosci, 2016, 18: 70-77.

[30] Achard S, Salvador R, Whitcher B, et al. A resilient, low-frequency, smallworld human brain functional network with highly connected association cortical hubs[J]. J Neurosci, 2006, 26(1): 63-72.

[31] Zhu JJ, Zhuo CJ, Liu F, et al. Distinct disruptions of resting-state functional brain networks in familial and sporadic schizophrenia[J]. Sci Rep, 2016, 6(1): 23577.

[32] Hadley JA, Kraguljac NV, White DM, et al. Change in brain network topology as a function of treatment response in schizophrenia: a longitudinal resting-state fMRI study using graph theory[J]. NPJ Schizophr, 2016, 2(1): 16014.

[33] Ganella EP, Seguin C, Pantelis C, et al. Resting-state functional brain networks in first-episode psychosis: a 12-month follow-up study[J]. Aust N Z J Psychiatry, 2018, 52(9): 864-875.

[34] Wang LX, Guo F, Zhu YQ, et al. Effect of second-generation antipsychotics on brain network topology in first-episode schizophrenia: a longitudinal rs-fMRI study[J]. Schizophr Res, 2019, 208: 160-166.