非酒精性脂肪性肝病的治療進展

魏毅川，夏巧云，曹名波

（鄭州大學人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州）

0 引言

NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)，其發(fā)病機制至今尚未完全闡明，可能與生活方式、基因改變、脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應、線粒體功能失調(diào)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、脂肪素異常，腸道菌群失調(diào)等有關(guān)[1-3]。由于其發(fā)病機制復雜多樣，所以潛在多種治療靶點。生活方式管理仍是NAFLD治療的基礎，對任何階段的NAFLD患者都有效，藥物干預一般僅限于經(jīng)活檢證實的NASH和纖維化患者。胰島素增敏劑、抗炎、抗氧化劑，他汀類藥物、血管緊張素受體阻滯劑、益生菌制劑等均表現(xiàn)出一定的療效，但都存在或多或少的限制，目前尚無正式批準上市的藥物。本文就目前NAFLD的治療方法及相關(guān)研究進行簡要介紹。

1 NAFLD的診斷

NAFLD被定義為至少5%的肝細胞存在脂肪變性，通過組織學或影像學檢查可以確定。其診斷依賴于臨床特征、肝功能檢驗和影像學檢查。診斷NAFLD應排除導致慢性肝病的其他原因，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、遺傳性血色素沉著癥和威爾遜病等[4-5]。影像學檢查在NAFLD的診斷中占有重要地位，超聲、CT和MRI均可用于肝臟脂肪變性的無創(chuàng)診斷。超聲檢查經(jīng)濟簡便，目前應用最廣泛，CT次之，MRI診斷效果最好，甚至能夠定量判斷肝臟的脂肪變和纖維化程度，但因為成本較高且操作不便而受到限制。需要注意的是，目前沒有任何一種影像技術(shù)能區(qū)分NAFL和NASH。肝活檢仍是NAFLD診斷及分級的金標準，盡管因為出血、感染等并發(fā)癥及費用等問題難以推廣和重復操作。一直以來許多科學家致力于研究非侵入性的新型檢測手段，但目前尚無突破性進展。

2 NAFLD的治療

2.1 生活方式管理

生活方式管理是NAFLD治療的基石。大量研究表明，減肥、飲食控制和增加體力活動等可以顯著改善病情[6-7]。Vilar-Gomez等人對接受反復活檢的NASH患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)體重減輕、無糖尿病、ALT正常化、年輕等是緩解NASH癥狀的獨立預測因素，進行生活方式干預1年后纖維化無進展。進一步的研究表明體重下降量與病情改善程度相關(guān)，特別是當體重下降7%以上時，減重幅度越大越好[8]。然而單一生活方式的管理很難實現(xiàn)和維持，在可預見的將來，生活方式的管理與藥物治療相結(jié)合仍將是NAFLD治療的常態(tài)。

2.2 外科治療

減肥手術(shù)尤其適用于肥胖NAFLD患者，且安全性較高，沒有明顯并發(fā)癥。減肥手術(shù)不僅能減輕肝臟病變程度，還能降低心血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病等的發(fā)生率，從而使全因死亡率降低40%左右[9-10]。在一個涉及15項研究的Meta分析中，45例減肥手術(shù)結(jié)果顯示，92%患者的脂肪變性，81%患者的脂肪性肝炎，66%患者的纖維化得到改善，70%的患者的NASH完全解決[11]。旁路手術(shù)是最常用的術(shù)式，其次是袖狀手術(shù)、轉(zhuǎn)流術(shù)，其中轉(zhuǎn)流術(shù)的效果最好。然而，減肥手術(shù)是一種治療病態(tài)肥胖的方法，不能作為一種常規(guī)方案，不適用于非肥胖患者或因心血管疾病或門脈高壓而具有高手術(shù)風險的患者。

晚期失代償性脂肪肝病患者可以考慮進行肝移植。盡管與其他移植適應癥相比，NAFLD相關(guān)肝移植失敗的風險較低，但膿毒癥和心血管疾病的死亡率有所增加[12]，而且肝移植并不能一勞永逸，因為導致NAFLD的致病因素并未消除，移植后的肝臟有可能復發(fā)NAFLD[13]。

2.3 抗氧化應激藥物

氧化應激是NASH發(fā)病的重要機制，抗氧化劑維生素E很早被用于NAFLD的治療，每天800 IU維生素E目前扔被認為是NASH患者的一線治療方法[14]。一項經(jīng)典的研究中，247名經(jīng)活檢證實的NASH成年患者隨機接受維生素E(每天800 IU，84人)、吡格列酮(每天30毫克，80人)或安慰劑(83人)治療96周。結(jié)果表明維生素E有效的降低了ALT(P＜0.001)、肝臟脂肪變性(P＜0.005)和炎癥(p=0.02)，促進了NASH的緩解，但組織學改善不明顯[15]，隨后的研究也都支持這一結(jié)論。然而，一項涉及高劑量維生素E補充劑的Meta分析發(fā)現(xiàn)全因死亡率和心血管死亡率增加，從而降低了對維生素E治療的熱情[16]。

2.4 抗炎藥物

趨化因子受體（chemokine receptor CCR）CCR 2和CCR 5等炎性細胞因子參與炎癥細胞的活化和遷移，促進肝纖維化的發(fā)生。Cenicriviroc（CVC）是CCR 2和CCR 5受體的抑制劑，在早期動物研究中顯示出較好的抗炎和抗纖維化作用[17]。相關(guān)的臨床研究正在進行中，但中期結(jié)果分析已顯示出抗炎和抗纖維化方面的良好效果。

Emricasan(idn-6556)是一種高效的、具有口服活性的、不可逆的蛋白酶抑制劑，能夠降低介導炎癥和細胞死亡或凋亡的酶的活性。在動物模型中，emricasan通過抑制肝細胞凋亡明顯減輕了肝纖維化和肝損傷[18]。進一步的臨床研究正在進行中，很快就會得出結(jié)論。

既往研究表明腫瘤壞死因子α（TNF-α）在NAFLD的炎癥過程中扮有重要角色，己酮可可堿是一種TNF-α抑制劑，因此理論上可能對NAFLD有療效。前期試驗中，有研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿通過抑制炎癥反應改善NASH患者的血清學及組織學[19]，但結(jié)果參差不齊，未來需要大型隨機對照試驗來驗證己酮可可堿對NAFLD的作用。

2.5 脂質(zhì)代謝調(diào)控

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMGCoA），由于其有效的降脂作用，廣泛應用于心血管疾病的預防。很多NAFLD患者由于質(zhì)代謝紊亂及繼發(fā)的心血管風險，通常需要接受他汀類藥物治療。但長久以來他汀類藥物的使用受到肝毒性的制約，因此指導方針應首先關(guān)注他汀類藥物的安全性。最近的一些研究強調(diào)了他汀類藥物的安全性及其在降低NAFLD患者相關(guān)心血管疾病發(fā)病率方面的有效性，而且目前所有的指南都同意在NAFLD患者，即使是代償性肝硬化患者中使用他汀類藥物的安全性[20-21]。

N-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)是一種過氧化物酶體增殖劑激活受體 α（PPAR-α）配體，可能通過降低胰島素抵抗和脂肪生成來改善NAFLD。在一項人體試驗中，與對照組相比，補充 n-3 PUFA可顯著降低NAFLD患者的血清AST、ALT、甘油三酯和空腹血糖水平[22]。也有研究表明超聲檢查發(fā)現(xiàn)補充 n-3 PUFA后肝臟影像學有所改善。盡管許多研究表明 n-3PUFAs對NAFLD有積極影響，但因為n-3 PUFAs的主要成分二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的具體數(shù)量和比例在大多數(shù)公開發(fā)表的試驗中都不清楚，限制了其進一步應用。

2.6 法尼類X受體-膽汁酸軸

膽汁酸細胞內(nèi)受體法尼類X受體(Farnesoid X Receptor FXR)負調(diào)控膽汁酸的合成，能降低肝臟的葡萄糖生成、脂肪生成和脂肪代謝。大量研究表明，F(xiàn)XR激動劑能改善胰島素抵抗及NAFLD病情[23]。Obeticholic acid (奧貝膽酸 OCA)是一種合成的FXR選擇性激動劑。前期的研究中表現(xiàn)出令人滿意的治療效果，包括改善胰島素抵抗、肝臟脂肪變，減輕肝臟炎癥和肝纖維化評分，甚至對肝硬化也有一定的作用[24]。但其對血脂產(chǎn)生不良影響，增加了心血管事件的風險，可能需要聯(lián)合使用預防動脈粥樣硬化的藥物，這一缺點限制了其應用，期待其他FXR激動劑及相關(guān)研究能突破這一困境。

2.7 過氧化物酶增殖物激活受體激動劑

過氧化物酶增殖物激活受體 (PPAR)是一組核受體，在肝臟、脂肪組織、心臟、骨骼肌和腎臟中表達，轉(zhuǎn)錄調(diào)控多種代謝過程，包括β氧化、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和葡萄糖形成[25]。前文已概述PPARγ激動劑作為胰島素增敏劑用于糖尿病和NAFLD的治療。Elafibror(GFT 505)是一種雙PPARα和δ激動劑，早期研究證實它能夠改善不同的NASH模型的肝脂肪變性、纖維化和炎癥[26]。然而一項涉及276例NASH患者的2b期隨機雙盲安慰劑對照試驗結(jié)果并不理想，盡管事后認為可能是參與者NASH評分較低且安慰劑效應過高所致[27]。更加嚴謹?shù)牡谌A段臨床試驗研究正在進行，期待能有理想的結(jié)果。

2.8 胰島素增敏劑

胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的一個重要因素，改善胰島素敏感性一直是NASH治療藥物開發(fā)的焦點。噻唑烷二酮(Thiazolidinediones TZDS)是過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR-γ激動劑，通過提高血漿脂聯(lián)素水平改善肝臟和外周胰島素敏感性。其代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。盡管兩者的療效都已得到證實，但羅格列酮因為增加心臟病發(fā)作的風險的而受到嚴格限制，吡格列酮也因為長期使用后的不良反應，如充血性心力衰竭、體重增加、周圍水腫、貧血和骨質(zhì)疏松等，使用受限[28]。二甲雙胍通過降低肝臟的糖異生、脂肪生成和腸道葡萄糖再吸收以及增加脂肪酸氧化來改善肝臟和外周胰島素抵抗。研究證實二甲雙胍對血清酶水平和胰島素抵抗有所改善，但肝臟組織學改善不理想。此外，二甲雙胍容易引起胃腸道不良反應，甚至導致腎功能不全患者出現(xiàn)致命的乳酸酸中毒[29]。因此，目前二甲雙胍并不被推薦用于NASH的治療。

胰高血糖素樣肽1(Glucagon Like Peptide-1 GLP-1)是由腸道細胞分泌的一種內(nèi)分泌激素。這種激素具有多種活性，包括促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，減緩胃排空，控制食物攝入。GLP-1受體激動劑如exenatide和liraglutide最初主要被批準用于治療2型糖尿病，但對多項研究進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)其對NASH患者有效，包括降低血清ALT水平，以及改善肝脂肪含量和纖維化。隨后的臨床研究也都支持其對NAFLD的療效，且安全性很高，沒有明顯不良反應，這是一種非常有希望的藥物[30]。

2.9 血管緊張素受體抑制劑

最近研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體抑制劑可能通過選擇性激動PPAR、抑制星狀細胞的激活等多種途徑改善NAFLD。幾項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)治療高血壓伴NAFLD患者時出現(xiàn)了肝纖維化和脂肪變的改善[31]。在另一項更深入的研究中，使用纈沙坦和替米沙坦治療54例NASH合并高血壓患者20個月后，兩種藥物均改善了轉(zhuǎn)氨酶水平和胰島素抵抗，其中替米沙坦效果更佳[32]。然而隨后有研究得出了相反的結(jié)果，到目前為止還沒有確切的證據(jù)來確定ACEI和ARB類藥物對NASH的作用，相關(guān)的大型RCT研究正在進行中，有望解開謎團。

2.10 腸道菌群及相關(guān)療法

研究已證實腸道菌群失調(diào)、腸道通透性增強、腸源性促炎癥物質(zhì)的釋放在NAFLD的發(fā)展中起著重要作用。絕大多數(shù)研究支持益生菌制劑對NAFLD的保護作用，也有研究表明使用廣譜抗生素抑制腸道菌群后可以改善病情。但是相關(guān)方面的研究仍有欠缺，益生菌和抗生素對NAFLD的影響還需要在更大的隨機范圍內(nèi)得到證實。另一方面還需要確定準確的菌株和劑量及致病機制，以指導益生菌及抗生素的應用[33]。

2.11 其他

水飛薊素是亞太地區(qū)指南中提到的一種潛在有用的治療納什的方法。一些小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素對NAFLD有較好療效。此外，綠茶、白藜蘆醇、類胡蘿卜素、桉樹提取物等草藥和天然產(chǎn)品具有一定的抗炎和抗氧化的特性，小范圍的研究表明可能對NAFLD有效，有一定的潛在價值，但需要更多的研究去探索證實。

3 總結(jié)

NAFLD對人類社會的影響逐漸增大，是肝病研究的熱點之一，但目前尚沒有任何藥物批準用于治療NAFLD。治療方面首先應該強調(diào)生活方式改變、減肥和運動的重要性。傳統(tǒng)的藥物如胰島素敏化劑、維生素E、他汀類藥物和減肥手術(shù)等各有利弊，應用時需注意相應的不良反應。隨著我們對NAFLD研究的加深，許多新藥物已經(jīng)逐步問世，增加了未來成功的希望。我們相信科學的進步必定會改變當前的格局，最終造福人類社會。