肝門膽管癌的外科治療進展

呂鋒，李建軍，馮其貞

（1.濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院 普外科，山東 濟寧；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濟寧)

1 概述

膽管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一種由膽管上皮異常生長引起的膽道惡性腫瘤，CCA 可以起源于肝內和肝外膽道系統(tǒng)。肝門部膽管癌（Hepatic hilar cholangiocarcinoma，HCCA，也稱為Klatskin 腫瘤[2]）是最常見的肝外膽管癌，位于肝外膽管的上1/3部位，通常高于膽囊管與肝總管匯合處。HCCA 患者常常表現(xiàn)為：腹部不適或疼痛，厭食，疲倦和膽囊萎縮，阻塞性的無痛黃疸，肝臟腫大和惡病質。但其癥狀多不典型，因此不易早期發(fā)現(xiàn)。目前臨床上認為手術根治性切除是HCCA 唯一有效的治療方法，但是就其手術切除范圍等并未達成一致意見。本文就HCCA 的外科治療進展進行綜述如下。

2 治療模式的進展：從姑息性治療到根治性手術切除

1975 年以前，由于當時影像學技術的局限性，手術者無法在術前準確評估HCCA 的嚴重程度及可切除性，只能通過術中膽管造影和腫瘤活組織檢查來最終診斷。大多數(shù)學者認為HCCA 是無法手術切除的，故主要采取姑息性治療，如膽腸吻合、膽囊切除和留置T 管、膽囊造口引流等，來改善患者癥狀，提高生活質量[3-4]。隨著影像學診斷水平的提高和人們對于HCCA 認識的不斷深入，產生了多種HCCA 的分期與分型方法，包括美國抗癌協(xié)會于2006 年提出的 TNM 分期和改良T 分期、Bism uth-Corlette 分型。其中Bism uth-Corlette 分型[5]是目前臨床上最常用的方法，為HCCA的手術切除提供了良好的理論支持，使HCCA 根治性切除成為可能。Bism uth-Corlette 分型的依據(jù)是膽管內腫瘤的浸潤程度[6]，HCCA 可被分為四型：Ⅰ型指原發(fā)于肝總管，但沒有侵及肝外膽管其他部分者；Ⅱ型腫瘤侵犯至左右肝管匯合部；Ⅲ型則侵犯至左右肝管，其中侵犯至右肝管為Ⅲa 型，侵犯至左肝管為Ⅲb 型；Ⅳ型為膽管癌廣泛浸潤。有學者[7]通過研究表明，通過HCCA 根治性切除術，患者的術后1 年、3 年、5 年生存率可以達到78.6%、42.9%、21.4%， 而姑息性治療的術后生存率為41.7%、16.7%、0.0%。因此，根治性手術切除已成為臨床上HCCA 患者提高長期生存率的最佳方法，姑息性治療對于延長HCCA 患者的術后生存時間并不顯著。

3 根治性手術切除

隨著肝膽外科的不斷發(fā)展，手術切除的術式已不再是過去的單純局部切除腫瘤，近幾年來為了獲得較高的R0 切除率，主要行聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除，血管的切除重建，甚至一些特定患者會選擇肝移植術[8,9]。術前或術中得到的Bism uth-Corlette 分型為HCCA 手術方法的選擇提供了強有力的依據(jù)[10]。目前臨床上HCCA 根治性手術切除的具體方法如下：Ⅰ型行腫瘤局部切除+膽囊切除+肝十二指腸韌帶骨骼化清掃；Ⅱ型由于易侵犯尾狀葉膽管開口處及肝組織，在Ⅰ型的基礎上加做尾狀葉切除及肝段、肝葉甚至半肝切除；Ⅲa 型/Ⅳ型（病變在右肝）病灶主要侵犯右肝管及Ⅱ級膽管開口位置，肝右動脈及門靜脈受侵犯也很常見，因此一般行腫瘤局部切除+右半肝切除/右三肝切除（根據(jù)腫瘤侵犯膽管嚴重情況選擇）+全尾狀葉切除+血管切除重建；Ⅲb/Ⅳ型（病變在左肝）型病灶主要累及左肝管，肝左動脈、門靜脈左支甚至分叉部明顯受侵犯，手術方式多為腫瘤局部切除+左半肝切除/左三肝切除（根據(jù)腫瘤侵犯膽管嚴重情況選擇）+全尾狀葉切除+血管切除重建。但Ⅳ型由于腫瘤同時侵犯雙側膽管且到達二級膽管，手術難度大，術后生存率低，手術方式一般選擇姑息引流或者肝移植，國外有學者通過回顧性病例對照研究得出結論：同樣是BC-Ⅳ的HCCA 患者，肝移植的術后生存率明顯優(yōu)于腫瘤切除術[11]。 為實現(xiàn)肝門膽管癌R0 切除，其切除范圍要求距離腫瘤邊緣至少5mm，兩側切緣送冰凍病理且均為陰性[12]。國內外多數(shù)學者已就上述各型HCCA 根治性手術切除方式基本達成共識，但對于聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除、血管切除與重建在各型HCCA 的應用中仍有爭議，具體如下：

3.1 聯(lián)合半肝切除

近幾年有學者認為，聯(lián)合半肝切除與行單純局部切除術相比，可以獲得更高的R0 切除率，而且可以明顯延長患者術后生存時間[13]。肝外膽管聯(lián)合半肝切除被越來越多地應用于臨床，其中Ⅲ型以及可手術切除的Ⅳ型肝門膽管癌已經廣泛開展聯(lián)合半肝切除，但對于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 能否從聯(lián)合半肝切除術中受益仍需進一步研究證實。同時國外也有報道，在R0 切除的前提下，對于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 行單純局部切除術和聯(lián)合半肝切除預后無差異[14]。另外還有學者認為手術切除肝5 段和4b 段能足夠保證Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 的R0 切除，但仍需要通過前瞻性的RCT 試驗來證實其可行性。

3.2 聯(lián)合尾狀葉切除

當前關于是否進行聯(lián)合尾狀葉切除仍存有爭議，近幾年臨床上的主要觀點是：對于Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者多采取聯(lián)合尾狀葉切除，能夠獲得較高的R0 切除率[15]。而國內近期有多家研究中心[16-18]聲稱，影響患者預后、生存期的并不是切除范圍的大小、是否切除尾狀葉，而與是否達到R0 切除、是否侵犯淋巴結、是否侵犯血管直接相關。但是，由于尾狀葉的解剖位置較特殊，容易受腫瘤的侵及，多數(shù)學者認為Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者應常規(guī)聯(lián)合尾狀葉切除，從而提高長期生存率并降低術后復發(fā)率[16,19-22]。

另外，對于Ⅰ、Ⅱ型HCCA，日本有學者[23]認為Ⅰ、Ⅱ型肝門膽管癌也應常規(guī)行尾狀葉切除，并且RO 切除率高達98%；而持不同意見的學者[24]認為只有當腫瘤侵犯至尾狀葉時才需將其完整切除，否則只應切除部分尾狀葉膽管。因此，目前關于Ⅰ、Ⅱ型HCCA 是否應聯(lián)合尾狀葉切除仍需臨床試驗證實。

3.3 血管的切除與重建

由于HCCA 的特殊解剖及其浸潤性生長[25]的特點，使其非常容易包裹侵犯門靜脈、肝動脈。因此長期以來，人們認為腫瘤的血管侵犯是根治性手術的絕對禁忌[26]。

近幾年隨著外科手術技術的提高，聯(lián)合門靜脈切除重建在一些領先的肝膽中心多次開展甚至逐漸成為常規(guī)術式，提高了R0切除率，并且有助于提高患者的術后生存率[27-28]。德國Neuhaus等學者[29]還提出了一種略顯激進的“不接觸”技術切除HCCA，先行門靜脈部分或主干的切除重建后在予以半肝切除，這不同于以往的手術方式，但似乎也有其道理。

對于聯(lián)合肝動脈切除重建的臨床應用價值目前爭議較大。有學者認為，該術式并沒有使患者在生存時間上受益，主要因為其嚴重的術后并發(fā)癥，如：血栓形成、血管狹窄等，病死率均比門靜脈切除重建高，因此不可常規(guī)應用于HCCA 的手術切除中[30-33]。而國外某研究小組通過研究50 例HCCA 患者大范圍肝葉切除聯(lián)合切除重建肝動脈和門靜脈術后的結論發(fā)現(xiàn)：手術的病死率為2%，2年存活率可以達到30%[34]。筆者相信這一令人鼓舞的結果會激勵到更多的肝膽外科醫(yī)生去嘗試肝動脈侵犯明顯的肝門膽管癌的手術切除，從而使更多患者從中獲益。

4 肝移植技術的應用

由于HCCA 起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，患者就診時往往已處于進展期，已經喪失了手術機會。同時，臨床已證實單純放化療對患者的預后并不理想，而且腫瘤的靶向治療在HCCA 的應用中仍不成熟[35]。鑒于此，學者們開始致力于肝移植的研究，為進展期的HCCA 患者提供一個R0 切除的機會，但早期開展的肝移植手術由于術后5 年生存率較低、復發(fā)率較高以及供體缺乏，療效并不滿意。近10 余年來，對于患者的嚴格選擇，以及新輔助放化療的采用，HCCA 患者術后5 年存活率可高達65%[36]。有學者[37]認為，Ⅲ期且不可手術切除的HCCA 患者是肝移植的最佳入選標準，術前給予其新輔助放化療，部分患者能夠實現(xiàn)長期無瘤生存。

5 腹腔鏡技術的應用

隨著近幾年醫(yī)療水平的不斷提高，腹腔鏡技術逐漸被應用于HCCA 的治療過程中。最早應用于術前探查腫瘤的分期，來避免不必要的剖腹探查，有數(shù)據(jù)顯示14%-45% 的病人通過此技術可以發(fā)現(xiàn)肝臟或者腹膜轉移，準確率可以達到32%-72%[38-39]。另外，關于腹腔鏡下HCCA 的根治性切除術，目前就其能否達到R0 切除以及患者術后的情況并未達成一致意見，需要更多的病例研究證實。

6 討論

HCCA 解剖位置復雜，為發(fā)生于肝外膽管與肝臟連接部位的腫瘤，易發(fā)生變異且易侵犯周圍血管，是一種難治性的惡性腫瘤。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療并能在早期行根治性切除術是治療HCCA的關鍵措施，而充分的術前評估決定了HCCA 患者能否在早期行根治性切除術。術前需對腫瘤侵及膽管范圍、腫瘤侵犯肝門區(qū)血管情況、肝葉萎縮程度、淋巴轉移情況等進行綜合評估以確定可切除性，而精確評估剩余肝功能體積（FLR）對于聯(lián)合半肝切除的手術策略和規(guī)劃非常重要[25，40，41]。Shoup[42]等報道，F(xiàn)LR 低于25%可使術后肝功能不全的風險增加三倍，并可預測發(fā)病率和住院時間。近幾年來“計劃性肝切除”的理念逐漸在臨床中得到應用，針對Ⅱ型以上、需要聯(lián)合半肝切除的HCCA，通過選擇性術前實施膽道引流（PBD）和門靜脈栓塞（PVE）等技術體系和治療策略的個體化應用，能夠明顯降低肝切除術后肝功能衰竭的風險，有效提高了HCCA 患者的總體R0 切除率[43]。

由于HCCA 起病隱匿，多數(shù)病人在被確診時往往已屬于晚期，一旦出現(xiàn)黃疸，手術根治性切除的時機往往會喪失，即使根治也有部分患者在術后出現(xiàn)急性肝功能衰竭。因此，姑息性減黃治療是晚期HCCA 患者研究的熱點，有效的減黃治療能夠明顯改善患者的生活質量，延長患者生存時間[44,45]。臨床上減黃治療主要是通過膽道引流，在選擇膽道引流方式上，有學者更加傾向于經皮經肝肝膽管引流術（PTCD）而不是內鏡下減壓術，因前者可極大的降低腸道菌群逆行感染的風險；如無法進行PTCD，可以進行內鏡支架植入術，但內鏡下支架支架植入成功率相對較低，且易出現(xiàn)反復發(fā)作的膽管炎，從而導致手術延遲，增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率和術后總住院時間[46-47]。

有研究表示輔助化療可延長HCCA 患者的生存期，對于高風險患者（陽性邊緣和/或淋巴結轉移）可考慮基于吉西他濱的輔助化學療法，但缺少RCT 相關資料支持[48]。

綜上所述，姑息性的減黃治療以及輔助化療在部分HCCA 患者的治療中起到了舉足輕重的作用，但目前外科根治性手術切除仍是HCCA 患者的主要治療方式。而且就其外科切除的策略和理念也逐漸達成了一些共識，如聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除以及血管的切除重建。肝移植也在一部分高選擇患者中有了較好的治療效果。隨著醫(yī)學技術手段的發(fā)展，肝門膽管癌的外科治療方法也在不斷創(chuàng)新與改進突破，越來越表現(xiàn)為個體性與系統(tǒng)性。但是也有一些爭議仍需要大量依據(jù)以進一步佐證，進而不斷改進HCCA的治療策略。我相信在未來對HCCA 的治療將會得到質的提高，在嚴格挑選病例的前提下，遵循根治性切除的原則，應用腹腔鏡技術會達到理想的效果，這將是我們所有肝膽外科醫(yī)生共同努力的目標。