PHKA2相關(guān)糖原累積癥IXa型一例

米雪?都修波?常琳琳?譚澤圓?馬丙祥?鄭宏

【摘要】糖原累積癥IXa型（GSD IXa） 是由PHKA2基因雜合突變引起的X連鎖隱性遺傳病。該文報(bào)道1例GSD IXa型患兒的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。該例患兒男，9月齡，因“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、發(fā)現(xiàn)肝酶升高3個(gè)月”就診，臨床表現(xiàn)為翻身不靈活，不能獨(dú)坐，ALT 84.0 U/L，AST 120.2 U/L，AST同工酶33.6 U/L，總蛋白57.9 g/L，白蛋白42.1 g/L，球蛋白15.8 g/L，彩色多普勒超聲檢查（彩超）示肝臟增大?；驒z測(cè)顯示患兒PHKA2基因c.3143C>T（p.T1048M）半合子突變，突變來自于雜合子母親，為錯(cuò)義突變。結(jié)合患兒臨床特征和基因突變測(cè)序結(jié)果，確診為GSD IXa型。遂予患兒口服生玉米淀粉每日4次、餐間服用，予口服葡醛內(nèi)酯片、復(fù)方甘草酸苷片等護(hù)肝。5個(gè)月后隨訪，患兒肝功能較前明顯改善，復(fù)查ALT 40.0 U/L，未復(fù)查肝臟彩超，運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本與同齡正常兒童相同。

【關(guān)鍵詞】糖原累積癥IXa型;PHKA2基因;發(fā)育落后;肝臟腫大;肝酶高

PHKA2-related glycogen storage disease type IXa： a case report Mi Xue， Du Xiubo， Chang Linlin， Tan Zeyuan， Ma Bingxiang， Zheng Hong. Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China

Corresponding author， Du Xiubo， E-mail： 3132939789@ qq. com

【Abstract】Glycogen storage syndrome type IXa （GSD IXa） is an X-linked recessive genetic disease caused by heterozygous mutation of PHKA2 gene. In this article， clinical data of a child with GSD IXa were reported and related literature review was conducted. The boy aged 9 months was admitted to our hospital due to delayed development and hypertransaminasemia for 3 months. As for clinical manifestations， the boy could not turn over agilely or sit stably by himself. The ALT level was 84.0 U/L， 120.2 U/L for AST， 33.6 U/L

for AST isoenzyme， 57.9 g/L for total protein， 42.1 g/L for albumin and 15.8 g/L for globulin， respectively. Color Doppler ultrasound showed liver enlargement. Genetic testing showed that the child had a hemizygous mutation of c.3143C > T （p.T1048M） in the PHKA2 gene， it was a missense mutation from a heterozygous mother. The diagnosis of GSD IXa was confirmed combined with the clinical characteristics and gene mutation sequencing results. The child was orally given with raw corn starch four times a day between meals， and glucurolactone tablets and compound glycyrrhizin tablets to protect the liver. After 5-month follow-up， the liver function of the child was significantly improved. The ALT level was detected as 40.0 U/L. Color Doppler ultrasound was not performed. Physical development of the child was basically the same as normal counterparts of the same age.

【Key words】Glycogen storage disease type IXa;PHKA2 gene;Hypoevolutism;Hepatomegaly;

Hypertransaminasemia

糖原累積癥（GSD）是一種糖原代謝異常的遺傳性疾病。由于本病僅靠臨床表現(xiàn)不易確診，且多數(shù)醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，故易誤診漏診。筆者收治1例GSD患兒，該患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，肝功能損傷，護(hù)肝治療效果不佳，輾轉(zhuǎn)幾所醫(yī)院未明確病因，經(jīng)基因檢測(cè)后確診為GSD IXa型，現(xiàn)將該例報(bào)道如下。

病例資料

一、主訴及病史

患兒男，9月齡，因“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，發(fā)現(xiàn)肝酶升高3個(gè)月”于2018年8月28日入河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；純?月齡時(shí)因翻身不靈活、不能獨(dú)坐于外院住院治療，行肝功能檢查示ALT 75.0 U/L，AST 105.0 U/L，總蛋白57.5 g/L，白蛋白35.6 g/L;血氨基酸及肉堿譜分析：丙?；鈮A降低，乙基丙二酸增高;尿有機(jī)酸分析示己二酸及辛二酸增高，可能與脂肪酸氧化有關(guān)，3-羥基丁酸增高，提示酮尿;行表面肌電圖檢查示肱二頭肌、內(nèi)收肌信號(hào)活動(dòng)稍弱;腦干聽覺誘發(fā)電位示左側(cè)腦干未見異常，右側(cè)70 dB各波潛伏期及峰間值均正常，各波波幅與對(duì)側(cè)相比均略低，雙側(cè)閾值30 dB;視覺誘發(fā)電位未見異常;頭顱MRI示髓鞘化落后于同齡兒。外院診斷為運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后原因待查，予口服左卡尼汀、葡醛內(nèi)酯片、維生素C片及綜合康復(fù)治療，半個(gè)月后復(fù)查肝功能示ALT 93.0 U/L，AST 137.0 U/L，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診?；純菏穷^胎，足月經(jīng)剖宮產(chǎn)產(chǎn)出，出生體質(zhì)量4550 g，出生時(shí)無缺氧窒息等，無生理性黃疸，母親孕晚期出現(xiàn)1次尿葡萄糖（+），經(jīng)飲食控制后恢復(fù)正常，孕后期胎動(dòng)減少，吸氧后胎動(dòng)恢復(fù)正常，余無異常?；純焊改妇眢w健康，非近親婚配，否認(rèn)有家族遺傳病史。

二、體格檢查

體質(zhì)量7.3 kg，身長(zhǎng)70 cm，發(fā)育落后，營(yíng)養(yǎng)不良貌，皮下脂肪菲薄，皮膚彈性差，褶皺多，腰背及臀部可見大片形狀不規(guī)則蒙古斑，肋緣外翻，呈“O”型腿。肝臟可觸及腫大，質(zhì)韌，邊緣圓鈍，肝濁音界增大，無肝區(qū)叩擊痛。?？撇轶w：頭發(fā)稀疏、纖細(xì)，頭圍44 cm，前囟平軟，面積約3 cm×3 cm，眼距2.7 cm，小下頜，長(zhǎng)人中，追視追聽正常，可逗笑，能笑出聲;肩肘關(guān)節(jié)稍有抵抗，股角120°，腘角150°，足背屈角60°，踝關(guān)節(jié)抵抗;豎頭穩(wěn)，翻身靈活;弓背坐;俯臥位肘支撐，抬頭90°;仰臥位肢體對(duì)稱，有主動(dòng)抓物意識(shí)，可對(duì)指捏取;立位雙下肢可支持身體，無主動(dòng)邁步意識(shí);Vojta反射，拉起頭后垂，能主動(dòng)用力;原始反射，摩羅（Moro）反射呈伸展相，非對(duì)稱性緊張性頸反射（-），對(duì)稱性緊張性頸反射（-），迷路緊張反射（-），側(cè)彎反射（-），手、足把握（-），落傘反射可引出;膝腱反射（++++），踝陣攣（-），巴賓斯基征（+）。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

尿、糞常規(guī)未見異常。血常規(guī)示血紅蛋白106 g/L，紅細(xì)胞3.98×1012/L，紅細(xì)胞平均體積80.1 fl，平均血紅蛋白量26.5 pg，血小板670×109/L白細(xì)胞8.7×109/L。ALT 84.0 U/L，AST 120.2 U/L，AST同工酶33.6 U/L，總蛋白57.9 g/L，白蛋白42.1 g/L，總膽紅素6.0 μmol/L、直接膽紅素1.7 μmol/L、間接膽紅素4.3 μmol/L，球蛋白15.8 g/L，肌酸激酶62.0 U/L，CK-MB 20.0 U/L;血糖3.79 mmol/L（參考值3.90 ～ 6.10 mmol/L），甘油三酯0.56 mmol/L（參考值0 ～ 1.70 mmol/L）;血同型半胱氨酸未見異常?；純簩?duì)食物不耐受，雞蛋高度敏感，牛奶、大米、小麥輕度敏感;連續(xù)1周監(jiān)測(cè)空腹及餐前血糖為3.8 ～ 6.4 mmol/L。頸胸腰椎X線片未見異常。彩色多普勒超聲檢查（彩超）示心臟未見異常;副脾;肝右葉斜徑73 mm，肋下30 mm，大于正常肝臟;泌尿系統(tǒng)未見異常。心電圖示竇性心律不齊。

四、基因檢測(cè)情況

結(jié)合患兒臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，疑為GSD，家屬簽署知情同意書，取患兒及其父母靜脈血送檢，采用全外顯子及Sanger測(cè)序驗(yàn)證進(jìn)行相關(guān)基因分析。結(jié)果顯示患兒PHKA2基因存在1個(gè)突變點(diǎn)c.3143（exon 30）C > T（p.T1048M），位于第30外顯子，為致病性突變。查閱單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)（dbSNP）、千人基因組、千人南方、千人北方、外顯子集成聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)（ExAC）、ExAC東亞等均未見收錄，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）變異解讀指南進(jìn)行生物學(xué)致病等級(jí)分析，位點(diǎn)c.3143C > T（p.T1048M）錯(cuò)義變異位于深入研究的無良性變異的外顯子功能域，屬于低頻變異，預(yù)測(cè)無證據(jù)表明變異對(duì)基因（基因產(chǎn)物）有影響，保守性及蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)無害;該變異先證者為半合子，符合X染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制，先證者及其家庭成員表型及其基因型符合共分離，變異支持致病。綜上所述，提示本例患兒發(fā)病與PHKA2基因變異的危害性與表型存在相關(guān)性，最終結(jié)合臨床確診為GSD IXa型?；純杭易寤驕y(cè)序結(jié)果見圖1、2。

五、治療及隨訪

給予患兒口服生玉米淀粉（患兒體質(zhì)量7.3 kg，故給予生玉米淀粉15 g/d），每日4次，餐間服用;予口服葡醛內(nèi)酯片、復(fù)方甘草酸苷片等護(hù)肝。出院5個(gè)月后隨訪，患兒肝功能較前明顯改善，ALT 40.0 U/L，未復(fù)查肝臟彩超，運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況基本與同齡正常兒童相同。

討論

GSD又被稱為肝糖原累積病，是由糖原代謝相關(guān)酶缺乏或者活性降低引起的一組臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，可導(dǎo)致糖原在多個(gè)組織臟器中累積，以肝臟為主要受累器官，根據(jù)酶、受累組織不同和發(fā)現(xiàn)時(shí)間的先后，GSD被分為13種類型[1]。GSD IX是糖原累積癥中最常見的類型，約占所有GSD的25%，發(fā)病率約為1/100 000[2]。已知GSD IX致病基因主要有3種，分別為PHKA2、PHKB、PHKG2，由此可將GSD分為3種類型，分別為GSD IXa、GSD IXb和GSD IXc。GSD IXa是GSD IX中最常見的類型，由PHKA2突變引起，磷酸化酶激酶（PHK）由α、β、γ和δ 4個(gè)亞基組成，不同基因編碼不同的亞基，PHKA2基因位于X染色體的長(zhǎng)臂上（Xp22.2-22.1），編碼PHK的α亞基，包括33個(gè)外顯子，PHKA2基因突變是導(dǎo)致PHK缺乏的常見原因，約占75%[3-4]。PHK缺乏引起的GSD主要臨床癥狀為肝臟增大、肝酶升高、低血糖、高血脂、酮癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和矮小[5]。少數(shù)患者可有肝纖維化改變、特應(yīng)性皮炎、反復(fù)性腹瀉、肝硬化和罕見的遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也有患者以間斷便血為首發(fā)癥狀[6-10]。檢索人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)截至2019年10月報(bào)道的GSD IXa病例有134例，癥狀以肝酶升高、肝臟增大、低血糖多見，收錄的PHKA2基因突變包括錯(cuò)義、缺失、插入、無義、剪接突變，這些癥狀與PHKA2基因突變所致表型相符，與GSD其他類型相比，GSD IXa的癥狀較輕，可隨著年齡的增長(zhǎng)而改善，一般預(yù)后良好，但其臨床癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重程度不一，即使無低血糖和酮癥表現(xiàn)，也要常規(guī)監(jiān)測(cè)葡萄糖和酮水平，因?yàn)槲礄z測(cè)到的低血糖和酮癥會(huì)影響患者生長(zhǎng)發(fā)育，需及時(shí)干預(yù)[11-12]。

GSD IXa的治療主要采用生玉米淀粉，或者采用高蛋白食物維持血糖、改善肝功能及對(duì)癥治療[13-15]。但這種治療對(duì)疾病并發(fā)癥的預(yù)防作用尚不明確，應(yīng)定期檢測(cè)患兒肝臟及心臟各項(xiàng)指標(biāo)，防止發(fā)生并發(fā)癥[16]。目前在我國(guó)已被報(bào)道的以運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn)而確診的患兒有2例[17]。本例患兒亦以發(fā)育遲緩為主訴就診，經(jīng)過基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)c.3143C > T（p.T1048M）突變，新的突變位于PHKA2第30號(hào)外顯子上，先證者的突變來自其母親。驗(yàn)證先證者外祖母及姨母基因，結(jié)果均為攜帶者，患兒母親、外祖母及姨母并未受到影響，符合該病X連鎖隱性遺傳的方式，但也有女性發(fā)病的文獻(xiàn)報(bào)道[18]?；純撼跏急憩F(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后于同齡兒，進(jìn)一步檢查后發(fā)現(xiàn)肝酶異常及肝臟增大，有可能是肝酶升高出現(xiàn)較早但未行檢查所致，連續(xù)監(jiān)測(cè)空腹血糖未見異常，考慮與患兒進(jìn)食母乳頻繁、空腹時(shí)間較短，糖異生途徑受影響小有關(guān)，明確診斷后即采用護(hù)肝藥物及生玉米淀粉以改善肝功能、預(yù)防低血糖，同時(shí)定期檢測(cè)肝臟彩超。

GSD具有臨床和遺傳異質(zhì)性，即使同一基因突變，臨床癥狀也不盡相同，不同基因突變也可能出現(xiàn)同樣癥狀，加之GSD IXa癥狀較輕，不典型，所以診斷該病不易，有些患兒在出現(xiàn)肝臟腫大、低血糖之前，先出現(xiàn)原因不明的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和反復(fù)腹瀉，也會(huì)給本病的診斷增加難度，若不及時(shí)明確診斷、治療，會(huì)影響患兒正常發(fā)育。傳統(tǒng)的依賴肝臟、肌肉活組織檢查或血液生化結(jié)果的方式有創(chuàng)且并發(fā)癥多，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，疑為GSD時(shí)應(yīng)盡早進(jìn)行基因檢測(cè)，以助盡早明確診斷、進(jìn)行針對(duì)性治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-07-31）

（本文編輯：洪悅民）