甲狀腺癌相關(guān)基因及靶向治療研究進(jìn)展

李響?馬芙蓉

【摘要】甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率逐年上升。甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程與v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、P53等多種基因突變相關(guān)，了解甲狀腺癌患者基因突變具體情況對于明確患者發(fā)病機(jī)制以及制定靶向治療方案均具有重要意義。該文就甲狀腺癌相關(guān)基因以及靶向治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制以及治療提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺癌;基因;靶向治療

Research progress on thyroid carcinoma-related genes and targeted therapy Li Xiang， Ma Furong. The Second Clinical Medical College of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Ma Furong， E-mail： mafr@ lzu. edu. cn

【Abstract】Thyroid carcinoma is a common type of endocrine tumors， and its incidence rate has been increasing year by year. The incidence and development of thyroid carcinoma are correlated with genetic mutations in v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， telomerase reverse transcriptase， P53 and other genes. Understanding the specific situation of genetic mutations in patients with thyroid carcinoma is of great significance for elucidating the pathogenesis and establishing targeted therapy. In this article， research progresses on thyroid carcinoma-related genes and targeted therapy were reviewed， aiming to provide certain reference for the pathogenesis and treatment of thyroid carcinoma.

【Key words】Thyroid carcinoma;Gene;Targeted therapy

甲狀腺癌作為常見內(nèi)分泌腫瘤之一，近年因?yàn)榫用竦纳盍?xí)慣以及環(huán)境變化其發(fā)病率逐漸上升。健康人群中有近50% ～ 60%存在甲狀腺結(jié)節(jié)，由于不會影響甲狀腺功能，且不會出現(xiàn)局部壓迫情況，所以甲狀腺良性結(jié)節(jié)與甲狀腺癌診斷存在一定難度[1]。研究顯示，甲狀腺癌發(fā)生、病情進(jìn)展由多種因素共同作用，該過程包括癌基因拷貝數(shù)增加、突變、重排融合、甲基化以及單核苷酸多態(tài)性等突變[2]。近年研究顯示，基因突變?yōu)榧谞钕侔┎∏檫M(jìn)展重要原因，其與甲狀腺疾病診斷、預(yù)后評估、靶向藥物治療、手術(shù)方案制定等關(guān)系密切[3]。本研究重點(diǎn)對甲狀腺癌相關(guān)基因以及靶向治療相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以明確甲狀腺相關(guān)基因以及靶向治療應(yīng)用價(jià)值。

一、甲狀腺癌相關(guān)基因

甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中有多種抑癌以及原癌基因參與，目前已知基因突變有v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1（BRAF）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）、P53、轉(zhuǎn)染中重排（RET）、RAS基因突變等。

1. BRAF基因突變

BRAF基因最先是在尤文肉瘤中發(fā)現(xiàn)，其基因突變主要發(fā)生于第15位外顯子單堿基突變，最終突變結(jié)果為表達(dá)產(chǎn)物中谷氨酸替代了位于第600位的纈氨酸[4]。另有研究顯示，BRAF基因突變在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為67.6%、46.6%和5.486%[5-7]。另有學(xué)者報(bào)道，BRAF V600E激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑導(dǎo)致WAS/WASL相互作用蛋白家族成員1（WIPF1）低甲基化和過表達(dá)，隨后WIPF1促進(jìn)PTC侵襲性細(xì)胞和腫瘤行為，證實(shí)BRAF V600E促進(jìn)PTC侵襲性[8]。Boufraqech等[9]研究中，BRAF V600E甲狀腺特異性表達(dá)小鼠腫瘤組織中賴氨酰氧化酶（LOX）和磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（p-ERK）表達(dá)水平較高，而在轉(zhuǎn)基因和原位小鼠模型中抑制BRAF V600E可以降低腫瘤負(fù)荷以及LOX、p-ERK表達(dá)，顯示LOX高表達(dá)與BRAF V600E甲狀腺癌侵襲性關(guān)系密切。董麗儒等[5]報(bào)道，PTC患者BRAF V600E基因相關(guān)蛋白水平與突變率增加，同時(shí)BRAF V600E基因相關(guān)蛋白水平與基因突變率一致性較高，可以有效反映PTC患者BRAF V600E基因情況。張晶晶等[10]則認(rèn)為微小PTC BRAF V600E基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤、高TMN分期、病灶直徑大、男性以及復(fù)發(fā)等有關(guān)，基因突變是微小PTC侵襲性高的重要危險(xiǎn)因素。賈禎等[11]研究則顯示，BRAF V600E基因突變會增加PTC患者尤其是中高危患者術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但是其并不能用于評估患者術(shù)后病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)需要結(jié)合其他指標(biāo)綜合評估。

2. TERT基因啟動子突變

人端粒酶作為核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物，主要由角化不良蛋白、端粒酶RNA以及TERT等構(gòu)成[12]。由于TERT基因核心啟動子內(nèi)部存在多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，所以其基因轉(zhuǎn)錄可能受到多種因子如癌基因或者抑癌基因產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)[13-14]。

甲狀腺癌變中TERT突變可以分為C250T以及C228T，C250T以及C228T突變可以通過形成新ETS轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)達(dá)到激活TERT基因目的，其中后者較前者更為常見[15]。有研究顯示，PTC患者BRAF V600E和TERT啟動子突變死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，顯示其可用于評估PTC患者最高死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。Melo等[17]研究顯示，甲狀腺癌組織與細(xì)胞中長非編碼RNA FOXD2鄰近對側(cè)鏈RNA 1（FOXD2-AS1）表達(dá)上調(diào)，其水平變化與甲狀腺癌臨床分期、復(fù)發(fā)密切相關(guān)，同時(shí)TERT表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步提高了甲狀腺癌細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞抗凋亡能力，顯示FOXD2-AS1可能經(jīng)由調(diào)節(jié)TERT表達(dá)介導(dǎo)甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)甲狀腺癌早期復(fù)發(fā)。Song等[18]研究中，甲狀腺癌患者TERT啟動子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期TNM分期、復(fù)發(fā)和疾病特異性病死率相關(guān)，顯示TERT啟動子突變與甲狀腺癌不良結(jié)局有關(guān)。

3. P53基因突變

P53屬于抑癌基因，可以經(jīng)由穩(wěn)定基因組、促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等方式抑制癌癥細(xì)胞增殖[19]。Liu等[20]研究顯示，與攜帶P53突變8505c細(xì)胞相比，放射性碘處理后野生型P53轉(zhuǎn)染8505c細(xì)胞碘攝取和凋亡增加，顯示用野生型P53轉(zhuǎn)染可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）表達(dá)提高放射碘療效。祝青等[21]報(bào)道，甲狀腺癌組患者P53水平高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)組，P53基因突變可促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及大量增殖。Zeng等[22]認(rèn)為，P53可以激活P21基因轉(zhuǎn)錄，誘使P21特異性結(jié)合周期蛋白依賴性激酶1 （CDK1）而使干擾細(xì)胞周期蛋白依賴性激素或者復(fù)合物磷酸化，抑制CDK1活性，影響周期蛋白表達(dá)，最終使細(xì)胞增殖停滯于G2期。

4. RET基因突變

RET基因處于人染色體長臂11.2區(qū)，經(jīng)調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶（RPTK）介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移以及凋亡[23]。張星等[24]研究中，RET/PTC重排與PTC腫瘤多灶性以及PTC術(shù)后1個(gè)月TSH異常升高有關(guān)。另有研究顯示，在沒有RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中，原癌基因啟動子是低甲基化的，在RET基因第10、11或16外顯子均未顯示突變的患者中，RET基因表達(dá)升高，顯示RET啟動子低甲基化可能參與MTC發(fā)病[25]。Ciampi等[26]報(bào)道，24例PTC和MTC患者均存在RET基因突變，1例出現(xiàn)BRAF基因突變，4例患者出現(xiàn)RAS基因突變，該研究認(rèn)為RET、BRAF和RAS癌基因突變均可能參與PTC發(fā)生以及進(jìn)展，提示甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制中常見的癌基因經(jīng)典激活突變可能同時(shí)發(fā)生。

5. RAS基因突變

RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的特征性基因有3種，即H-RAS、K-RAS和N-RAS，它們分別定位于11、12、1號染色體，以位于N-RAS基因61密碼子突變最為常見[27]。RAS基因突變使RAS-GTP酶活性被抑制，進(jìn)而RAS蛋白活性受到影響而長時(shí)間處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）與MAPK通路持續(xù)激活而發(fā)生癌變[28]。劉莉萍等[29]研究顯示，RAS基因突變在濾泡性甲狀腺瘤與濾泡性甲狀腺癌中均可發(fā)生，其在濾泡性甲狀腺癌中突變率高達(dá)61.5%。Jeong等[30]報(bào)道，我國朝鮮族人群中RAS基因突變在結(jié)節(jié)型增生、濾泡性甲狀腺瘤以及濾泡性甲狀腺癌的發(fā)生率分別為18.0%、33.3%以及46.2%，濾泡性甲狀腺瘤以及濾泡性甲狀腺癌中突變位點(diǎn)主要為12-13以及61密碼子。

二、甲狀腺癌的靶向治療

1. 靶向治療理論依據(jù)

甲狀腺癌BRAF、TERT、P53、RET、RAS等基因突變研究是甲狀腺癌靶向治療基礎(chǔ)，基因突變導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞異常增殖，相關(guān)信號通路主要包括MAPK、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、PI3K/Akt等。靶向治療不僅可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還不會損傷正常細(xì)胞功能[31]。甲狀腺癌患者治療指南提出，靶向治療可以有效延長甲狀腺癌患者無進(jìn)展生存期，且不影響患者生存質(zhì)量，不增加嚴(yán)重并發(fā)癥[32]。

2. 靶向治療藥物

按照分子機(jī)制、腫瘤進(jìn)展過程分子靶點(diǎn)，靶向藥物可以與靶點(diǎn)特異性結(jié)合發(fā)揮緩解或者抑制腫瘤病灶病情進(jìn)展，甲狀腺癌相關(guān)靶向藥物包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗VEGF藥物、環(huán)氧酶-2受體抑制劑等。

2.1 TKI

采用手術(shù)治療效果欠佳的晚期、持續(xù)性以及復(fù)發(fā)性甲狀腺癌患者，可以采用TKI進(jìn)行治療。索拉非尼為口服小分子TKI靶向藥物，可以特異性作用于VEGF受體2（VEGFR2）、BRAF、VEGFR3以及RET等靶點(diǎn)。Yi等[33]研究顯示，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑（HNHA）和索拉非尼協(xié)同降低間變性甲狀腺癌細(xì)胞，經(jīng)由胱抑素-3（Caspase-3） 裂解和DNA片段化顯著增加細(xì)胞凋亡，因此HNHA和索拉非尼聯(lián)合治療可顯著降低間變性甲狀腺癌血管密度，降低間變性甲狀腺癌異種移植物中腫瘤體積并提高生存率。Cabanillas等[34]的研究顯示，既往接受VEGFR靶向治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者接受60 ～ 80 mg卡博替尼靶向治療，患者中位無進(jìn)展生存期為12.7個(gè)月，整體生存期為34.7個(gè)月。

2.2 抗VEGF藥物

腫瘤細(xì)胞可以分泌VEGF，VEGF具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血流量增加以及血管生成作用，其水平失調(diào)顯示患者病灶血管生成增多，腫瘤轉(zhuǎn)移性以及侵襲性提高。Ferrari等[35]體外研究表明，舒尼替尼能靶向介導(dǎo)RET/PTC1細(xì)胞胞漿絲裂原激活蛋白激酶（MEK）/ERK和應(yīng)激活化蛋白激酶 （SAPK）/c-Jun 氨基末端激酶 （JNK）通路，抑制細(xì)胞增殖，刺激RET/PTC1細(xì)胞鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS） 基因表達(dá)，舒尼替尼對晚期去分化甲狀腺癌（DeTC）或MTC患者的一、二線TKI治療有效。另有研究者發(fā)現(xiàn)，MEK1/2抑制劑SL327與多靶向RTK抑制劑舒尼替尼在降低阿霉素耐藥間變性甲狀腺癌細(xì)胞活力、增加細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移等方面具有顯著協(xié)同作用，兩者聯(lián)合可以顯著抑制多柔比星耐藥間變性甲狀腺癌腫瘤生長[36]。

2.3 環(huán)氧酶-2受體抑制劑

塞來昔布作為選擇性環(huán)氧酶-2受體抑制劑可以減少腫瘤血管生成，作用于腫瘤細(xì)胞后可以通過減少環(huán)氧酶-2表達(dá)，提高自然殺傷細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞功能，達(dá)到抗腫瘤目的。Fanian等[37]探究了塞來昔布和丙戊酸鈉對甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞株B-CPAP細(xì)胞存活、侵襲性及基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9表達(dá)的協(xié)同作用，結(jié)果顯示塞來昔布和丙戊酸鈉呈劑量依賴性降低B-CPAP細(xì)胞存活率，塞來昔布（5.0 μmol/L） 和丙戊酸鈉（2.5、5.0 mmol/L）對增加細(xì)胞凋亡、減少B-CPAP細(xì)胞遷移和侵襲具有顯著協(xié)同作用。另有研究顯示，塞來昔布處理5周后，小鼠異種移植模型腫瘤生長抑制率為65%，經(jīng)塞來昔布處理的小鼠移植瘤細(xì)胞膜表皮生長因子受體、核黏著斑激酶、鋅指轉(zhuǎn)錄因子Slug和鋅指轉(zhuǎn)錄因子E盒結(jié)合蛋白1的表達(dá)水平降低[38]。

2.4 其他靶向藥物

HDAC參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，主要由調(diào)節(jié)抑癌基因表達(dá)、促進(jìn)染色體DNA變化以及轉(zhuǎn)錄因子活動實(shí)現(xiàn)。HDAC抑制劑可調(diào)節(jié)P21表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯，同時(shí)誘使HDAC在細(xì)胞內(nèi)部聚集，上調(diào)P53基因表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[39]。程凌霄等[40]研究中觀察HDAC抑制劑帕比司他、MEK抑制劑司美替尼和BRAF抑制劑達(dá)拉非尼對甲狀腺癌細(xì)胞再分化效果，對于出現(xiàn)BRAF V600E突變甲狀腺癌細(xì)胞采用達(dá)拉非尼或司美替尼聯(lián)合帕比司他用藥取得較單藥更好的再分化。DNA甲基化可能誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)部抑癌基因活性喪失，應(yīng)用DNA甲基化抑制劑可以有效消除DNA甲基化過程，誘使抑癌基因表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖目的[41]。袁君婷等[42]研究顯示，DNA甲基化抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷可激活反義RNA表達(dá)而提升先天免疫基因以及抑癌基因表達(dá)水平，進(jìn)一步誘使癌癥相關(guān)基因表達(dá)減少達(dá)到抑制腫瘤生長目的。目前研究者們還在進(jìn)行其他靶向藥物嘗試，如將作用于VEGFR以及成纖維細(xì)胞源生長因子受體的AMG706應(yīng)用于治療MTC以及分化型甲狀腺癌。

三、小 結(jié)

甲狀腺癌基因突變類型主要為BRAF、TERT、P53、RET、RAS，靶向治療藥物主要有TKI、抗VEGF藥物以及環(huán)氧酶-2受體抑制劑等。隨著甲狀腺癌基因突變研究的不斷深入，靶向治療將為甲狀腺癌患者提供更多的治療選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 溫琥玲， 謝建平， 林師宇， 文丹.血清癌胚抗原、甲狀腺球蛋白及半乳凝集素-3水平在甲狀腺癌鑒別診斷中的價(jià)值.分子診斷與治療雜志， 2019， 11（1）：58-62.

[2] 石佩， 申虎威， 劉?；?微RNA-223-3p靶向MTSS1基因調(diào)控甲狀腺癌細(xì)胞增殖、凋亡的研究機(jī)制.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志， 2019， 25（3）：293-299.

[3] Ahmad F， Nathani R， Venkat J， Bharda A， Vanere V， Bhatia S， Das BR. Molecular evaluation of BRAF gene mutation in thyroid tumors： Significant association with papillary tumors and extra thyroidal extension indicating its role as a biomarker of aggressive disease. Exp Mol Pathol， 2018， 105（3）：380-386.

[4] Zhang Y， Zhan X， Peng S， Cai Y， Zhang YS， Liu Y， Wang Z， Yu Y， Wang Y， Shi Q， Zeng X， Yuan K， Zhou N， Joshi R， Zhang M， Zhang Z， Min W. Targeted-gene silencing of BRAF to interrupt BRAF/MEK/ERK pathway synergized photothermal therapeutics for melanoma using a novel FA-GNR-siBRAF nanosystem. Nanomedicine， 2018， 14（5）：1679-1693.

[5] 董麗儒， 楊虎， 李雙， 宋旭東. 甲狀腺乳頭狀癌BRAF V600E基因突變及相關(guān)蛋白的表達(dá). 中國癌癥雜志， 2017， 27（4）：251-255.

[6] 韓義明， 饒?zhí)m， 丁莉， 鄭杰， 楊婉， 沈金花， 鄒先進(jìn).非小細(xì)胞肺癌中BRAF V600、EGFR基因突變與臨床病理特征的關(guān)系. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志， 2017， 33（4）：375-378.

[7] 李艷艷， 高靜， 吉聰聰， 章程， 李一林， 李健， 沈琳. 結(jié)直腸癌KRAS、NRAS和BRAF基因罕見突變類型及其臨床意義（附1513例）.中華消化外科雜志， 2020， 19（3）：315-323.

[8] Zhang T， Shen X， Liu R， Zhu G， Bishop J， Xing M. Epigenetically upregulated WIPF1 plays a major role in BRAF V600E-promoted papillary thyroid cancer aggressiveness. Onco-target， 2017， 8（1）：900-914.

[9] Boufraqech M， Patel D， Nilubol N， Powers A， King T， Shell J， Lack J， Zhang L， Gara SK， Gunda V， Klubo-Gwiezdzinska J， Kumar S， Fagin J， Knauf J， Parangi S， Venzon D， Quezado M， Kebebew E. Lysyl oxidase is a key player in BRAF/MAPK pathway-driven thyroid cancer aggressiveness. Thyroid， 2019， 29（1）：79-92.

[10] 張晶晶， 趙艷萍， 肖雄， 王新華， 董占飛. BRAF V600E突變與甲狀腺微小乳頭狀癌生物學(xué)行為關(guān)聯(lián)的Meta分析.中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志， 2018，38（3）：199-204.

[11] 賈禎， 閆瑞紅， 張長明， 翟紅彥， 楊天正， 周振虎. BRAF V600E突變與不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的關(guān)系. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志， 2019， 39（11）：657-660.

[12] Hofer P， Z?chmeister C， Behm C， Brezina S， Baierl A， Doriguzzi A， Vanas V， Holzmann K， Sutterlüty-Fall H， Gsur A. MNS16A tandem repeat minisatellite of human telomerase gene： functional studies in colorectal， lung and prostate cancer. Oncotarget， 2017， 8（17）：28021-28027.

[13] Chen L， Roake CM， Freund A， Batista PJ， Tian S， Yin YA， Gajera CR， Lin S， Lee B， Pech MF， Venteicher AS， Das R， Chang HY， Artandi SE. An activity switch in human telomerase based on RNA conformation and shaped by TCAB1. Cell， 2018， 174（1）：218-230.

[14] Cao F， Ju X， Chen D， Jiang L， Zhu X， Qing S， Fang F， Shen Y， Jia Z， Zhang H. Phosphorothioate?modified antisense oligonucleotides against human telomerase reverse transcriptase sensitize cancer cells to radiotherapy. Mol Med Rep， 2017， 16（2）：2089-2094.

[15] Thiem S， Herold T， Krafft U， Bremmer F， Tolkach Y， Szász AM， Kriegsmann J， Gaisa NT， Niedworok C， Szarvas T， Reis H. Telomerase reverse transcriptase （TERT） promoter mutations are rare in urachal cancer. Pathol Int， 2017， 67（12）：597-601.

[16] Liu R， Bishop J， Zhu G， Zhang T， Ladenson PW， Xing M. Mortality risk stratification by combining BRAF V600E and TERT promoter mutations in papillary thyroid cancer： genetic duet of BRAF and TERT promoter mutations in thyroid cancer mortality. JAMA Oncol， 2017， 3（2）：202-208.

[17] Melo M， Gaspar da Rocha A， Batista R， Vinagre J， Martins MJ， Costa G， Ribeiro C， Carrilho F， Leite V， Lobo C， Cameselle-Teijeiro JM， Cavadas B， Pereira L， Sobrinho-Sim?es M， Soares P. TERT， BRAF， and NRAS in primary thyroid cancer and metastatic disease. J Clin Endocrinol Metab， 2017， 102（6）：1898-1907.

[18] Song YS， Yoo SK， Kim HH， Jung G， Oh AR， Cha JY， Kim SJ， Cho SW， Lee KE， Seo JS， Park YJ. Interaction of BRAF-induced ETS factors with mutant TERT promoter in papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer， 2019， 26（6）：629-641.

[19] Wang M， Zhang Y， Wang T， Zhang J， Zhou Z， Sun Y， Wang S， Shi Y， Luan X， Zhang Y， Wang Y， Wang Y， Zou Z， Kang L， Liu H. The USP7 inhibitor P5091 induces cell death in ovarian cancers with different P53 status. Cell Physiol Biochem， 2017， 43（5）：1755-1766.

[20] Liu L， Li D， Chen Z， Yang J， Ma Y， Cai H， Shan C， Lv Z， Zhang X. Wild-type P53 induces sodium/iodide symporter expression allowing radioiodide therapy in anaplastic thyroid cancer. Cell Physiol Biochem， 2017， 43（3）：905-914.

[21] 祝青， 楊世艷， 辛超， 鄭洪川.甲狀腺癌患者超聲彈性成像參數(shù)應(yīng)變率比值與癌細(xì)胞生長及血管新生的關(guān)系. 中國超聲醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 35（8）：676-679.

[22] Zeng Y， Stauffer S， Zhou J， Chen X， Chen Y， Dong J. Cyclin-dependent kinase 1 （CDK1）-mediated mitotic phosphorylation of the transcriptional co-repressor Vgll4 inhibits its tumor-suppressing activity. J Biol Chem， 2017， 292（36）：15028-15038.

[23] Subbiah V， Gainor JF， Rahal R， Brubaker JD， Kim JL， Maynard M， Hu W， Cao Q， Sheets MP， Wilson D， Wilson KJ， DiPietro L， Fleming P， Palmer M， Hu MI， Wirth L， Brose MS， Ou SI， Taylor M， Garralda E， Miller S， Wolf B， Lengauer C， Guzi T， Evans EK. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov， 2018， 8（7）：836-849.

[24] 張星， 蘇旋， 陳偉超， 李茵， 楊中元， 鄧文澤， 鄧天成， 楊安奎. RET/PTC基因重排對甲狀腺乳頭狀癌多灶性形成的影響. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2017， 52（6）：435-439.

[25] Shakiba E， Movahedi M， Majd A， Hedayati M. Investigating the expression and promoter methylation of RET gene in patients with medullary thyroid cancer with unmutated RET. J Cell Physiol， 2019， 234（9）：1-8.

[26] Ciampi R， Romei C， Pieruzzi L， Tacito A， Molinaro E， Agate L， Bottici V， Casella F， Ugolini C， Materazzi G， Basolo F， Elisei R. Classical point mutations of RET， BRAF and RAS oncogenes are not shared in papillary and medullary thyroid cancer occurring simultaneously in the same gland. J Endocrinol Invest， 2017， 40（1）：55-62.

[27] Cogoi S， Ferino A， Miglietta G， Pedersen EB， Xodo LE. The regulatory G4 motif of the Kirsten ras （KRAS） gene is sensitive to guanine oxidation： implications on transcription. Nucleic Acids Res， 2018， 46（2）：661-676.

[28] Teng Y， Ngoka L， Cowell JK. Promotion of invasion by mutant RAS is dependent on activation of the WASF3 metastasis promoter gene. Genes Chromosomes Cancer， 2017， 56（6）：493-500.

[29] 劉莉萍，郝金燕，潘慧，王晨，岳娉. RAS基因在甲狀腺濾泡分化腫瘤中的突變及意義.中華病理學(xué)雜志， 2020， 49 （3）：256-261.

[30] Jeong SH， Hong HS， Lee EH， Kwak JJ， Lee JY. Analysis of RAS mutation in thyroid nodular hyperplasia and follicular neoplasm in a Korean population. Endocrinol Diabetes Metab， 2018， 1（4）：e00040.

[31] Valerio L， Pieruzzi L， Giani C， Agate L， Bottici V， Lorusso L， Cappagli V， Puleo L， Matrone A， Viola D， Romei C， Ciampi R， Molinaro E， Elisei R. Targeted therapy in thyroid cancer： state of the art. Clin Oncol （R Coll Radiol）， 2017， 29（5）：316-324.

[32] 中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會. 131I治療分化型甲狀腺癌指南（2014版）. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志， 2014， 34（4）：264-278.

[33] Yi H， Ye T， Ge M， Yang M， Zhang L， Jin S， Ye X， Long B， Li L. Inhibition of autophagy enhances the targeted therapeutic effect of sorafenib in thyroid cancer. Oncol Rep， 2018， 39（2）：711-720.

[34] Cabanillas ME， de Souza JA， Geyer S， Wirth LJ， Menefee ME， Liu SV， Shah K， Wright J， Shah MH. Cabozantinib as salvage therapy for patients with tyrosine kinase inhibitor-refractory differentiated thyroid cancer： results of a multicenter phaseⅡ international thyroid oncology group trial. J Clin Oncol， 2017， 35（29）：3315-3321.

[35] Ferrari SM， Centanni M， Virili C， Miccoli M， Ferrari P， Ruffilli I， Ragusa F， Antonelli A， Fallahi P. Sunitinib in the treatment of thyroid cancer. Curr Med Chem， 2019， 26（6）：963-972.

[36] Wang W， Zhou J， Zhao L， Chen S. Combination of SL327 and Sunitinib Malate leads to an additive anti-cancer effect in doxorubicin resistant thyroid carcinoma cells. Biomed Pharmacother， 2017， 88：985-990.

[37] Fanian M， Bahmani M， Mozafari M， Naderi S， Alizadeh Zareie M， Okhovat MA， Saberzadeh J， Dehshahri A， Takhshid MA. The synergistic effects of celecoxib and sodium valproate on apoptosis and invasiveness behavior of papillary thyroid cancer cell line in-vitro. Iran J Pharm Res， 2018， 17（3）：1008-1017.

[38] Kim J， Hong SW， Kim S， Kim D， Hur DY， Jin DH， Kim B， Kim YS. Cyclooxygenase-2 expression is induced by celecoxib treatment in lung cancer cells and is transferred to neighbor cells via exosomes. Int J Oncol， 2018， 52（2）：613-620.

[39] Park KC， Kim SM， Jeon JY， Kim BW， Kim HK， Chang HJ， Lee YS， Kim SY， Choi SH， Park CS， Chang HS. Synergistic activity of N-hydroxy-7-（2-naphthylthio） heptanomide and sorafenib against cancer stem cells， anaplastic thyroid cancer. Neoplasia， 2017， 19（3）：145-153.

[40] 程凌霄， 劉敏， 靳雨辰， 陳立波. MAPK抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿谞钕侔┘?xì)胞的聯(lián)合再分化作用. 中國癌癥雜志， 2017， 27（11）：841-846.

[41] 張利紅， 石靜， 郝文慶， 田竹芳， 祭美菊， 侯鵬， 李恒.甲狀腺癌中CYP1A1和CYP1B1基因啟動子區(qū)甲基化分析.中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2018， 34（8）：667-673.

[42] 袁君婷， 韓笑， 呂貝， 胡序明， 耿拓宇， 崔恒宓. DNA甲基化抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷抗癌新機(jī)制初探. 腫瘤， 2017， 37（3）：201-207.

（收稿日期：2020-06-04）

（本文編輯：林燕薇）