長(zhǎng)鏈非編碼RNA DLX6-AS1在腫瘤中的研究進(jìn)展

段秋香?陳程?彭彬峰?姜孝新

【摘要】近年來(lái)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）可作為抑癌或促癌因子參與腫瘤的多種生物過(guò)程，包括增殖、抗凋亡、侵襲和遷移，其異常表達(dá)與患者預(yù)后、臨床病理學(xué)特征及耐藥緊密相關(guān)。DLX6-AS1是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型lncRNA，其在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并與腫瘤預(yù)后、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，且可與多種微小RNA相互作用調(diào)節(jié)下游靶基因及相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮促癌作用。該文就lncRNA DLX6-AS1參與人類腫瘤的生物學(xué)過(guò)程和調(diào)控機(jī)制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸;DXL6-AS1;微小核糖核酸;腫瘤

Research progress on long non-coding RNA DLX6-AS1 in tumors Duan Qiuxiang， Chen Cheng， Peng Binfeng， Jiang Xiaoxin. Department of Laboratory Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421000， China

Corresponding author， Jiang Xiaoxin， E-mail： jiangxiaoxin168@ 126. com

【Abstract】In recent years， long non-coding RNA（lncRNA） has been reported to be involved in a variety of tumor biological processes as a tumor suppressor or tumor-promoting factor， including proliferation， anti-apoptosis， invasion and migration. Abnormal expression of lncRNA is closely correlated with patient prognosis， clinicopathological characteristics and drug resistance. As a newly-discovered lncRNA， DLX6-AS1 is abnormally expressed in a variety of malignant tumors， which is positively correlated with poor tumor prognosis， late stage， lymph node metastasis and distant metastasis. DLX6-AS1 interacts with microRNA to regulate the downstream target genes and signaling pathways and promote tumorigenesis. In this article， the role and regulatory mechanism of DLX6-AS1 in the biological process of human tumors were reviewed.

【Key words】Long non-coding ribonucleic acid;DLX6-AS1;Micro ribonucleic acid;Tumor

癌癥是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因，在過(guò)去的5年中，中國(guó)的新增癌癥病例數(shù)和死亡人數(shù)逐年增加[1]。盡管目前有多種方法可用來(lái)治療癌癥，包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和靶向藥物治療等，但多類癌癥的總生存率依舊不盡人意，大多數(shù)癌癥早期診斷困難且進(jìn)展迅速，一旦發(fā)現(xiàn)即為中晚期，因此在癌癥的早期診斷、臨床治療和預(yù)后評(píng)估中，探索更加敏感且有效的新型腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)十分必要[2]。近年來(lái)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）逐漸成為研究的熱點(diǎn)，這是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸且不編碼蛋白質(zhì)的一類RNA，在過(guò)去被稱為轉(zhuǎn)錄“噪音”，但隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們?cè)诙喾N惡性腫瘤中異常表達(dá)。Evans等（2016年）認(rèn)為lncRNA在對(duì)抗癌癥中，已成為一類非常有研究前景和應(yīng)用價(jià)值的基因。DLX6-AS1是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型lncRNA，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，本文就lncRNA DLX6-AS1在多種腫瘤中的作用及其分子機(jī)制作一綜述。

一、lncRNA DLX6-AS1簡(jiǎn)介

LncRNA DLX6-AS1是DLX6的反義RNA，屬于DLX基因家族，位于染色體7q21.3帶的1990 bp的非編碼轉(zhuǎn)錄體，其首次被發(fā)現(xiàn)是在人的正常腦組織中，并參與人體發(fā)育調(diào)控[3-5]。近年來(lái)的研究表明，DLX6-AS1在肝細(xì)胞癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、乳腺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且參與細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期和患者總生存期有關(guān)，有望成為多種腫瘤的臨床診斷標(biāo)志物和臨床治療的新靶點(diǎn)[4-14]。

二、DLX6-AS1與腫瘤相關(guān)性及其分子機(jī)制

近年來(lái)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lncRNA DLX6-AS1參與了多種惡性腫瘤的進(jìn)展，我們總結(jié)了DLX6-AS1與不同腫瘤患者臨床病理特征的相關(guān)性（表1），通過(guò)與微小RNA（miR）和編碼蛋白質(zhì)的mRNA形成lncRNA/miR/mRNA軸調(diào)控多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過(guò)程（表2）。

1.消化道腫瘤

1.1食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）

食管癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，歐美國(guó)家大多數(shù)食管癌病理類型為腺癌，而我國(guó)則以食管鱗癌居多（約占90%），其發(fā)病率和病死率較高[15]。Wu等[16]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在ESCC組織中的表達(dá)水平明顯升高，下調(diào)DLX6-AS1的表達(dá)，可抑制ESCC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移;一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)DLX6-AS1可通過(guò)膜吸附miR-577來(lái)促進(jìn)食管鱗癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。Wang等（2019年）認(rèn)為與癌旁組織相比，DLX6-AS1在ESCC組織中高度表達(dá)，并與腫瘤低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。且DLX6-AS1基因敲除可明顯抑制ESCC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，影響ESCC細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程。這些結(jié)果提示DLX6-AS1可能是治療ESCC的新候選靶點(diǎn)。

1.2肝細(xì)胞癌（HCC）

HCC是全球公認(rèn)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率正在逐年增高[17]。Li等[6]報(bào)道，用實(shí)時(shí)定量PCR（qRT-PCR）檢測(cè)到DLX6-AS1在HCC組織和細(xì)胞中均過(guò)表達(dá)，熒光素酶報(bào)告基因和RNA免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DLX6-AS1可與miR-424-5p的 3UTR 結(jié)合，且miR-424-5p的靶基因?yàn)樵┗騑EE1。Wu等[7]采用基于微陣列的分析方法，篩選出在HCC組織中差異表達(dá)的DLX6-AS1，發(fā)現(xiàn)其在肝癌細(xì)胞和肝癌干細(xì)胞（LCSC）中表達(dá)上調(diào)。沉默DLX6-AS1的表達(dá)可抑制LCSC球形細(xì)胞和集落的形成、腫瘤形成能力、LCSC相關(guān)標(biāo)志物及多種LCSC下游相關(guān)基因的表達(dá)。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1可以募集LCSC中甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致細(xì)胞黏附分子1（CADM1）啟動(dòng)子甲基化，進(jìn)而激活STAT3信號(hào)通路，促使HCC的發(fā)生。Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，在60例HCC組織標(biāo)本中DLX6-AS1的表達(dá)水平上調(diào)，且DLX6-AS1過(guò)表達(dá)與HCC患者預(yù)后不良相關(guān)，在體內(nèi)或體外沉默DLX6-AS1的表達(dá)均能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。生物信息學(xué)分析及熒光素酶報(bào)告基因預(yù)測(cè)到miR-203與DLX6-AS1、MMP-2與miR-203a之間均存在靶向關(guān)系，后續(xù)研究驗(yàn)證了上述分子軸在HCC中的作用。

1.3胃 癌

胃癌早期難以診斷，大多數(shù)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期乃至全身轉(zhuǎn)移，而目前對(duì)于胃癌相關(guān)基因的研究仍然是一個(gè)難點(diǎn)[18]。Liang等[4] 和Fu等[9]有相同的發(fā)現(xiàn)，DLX6-AS1在胃癌組織和細(xì)胞系中均表達(dá)上調(diào)，并與胃癌晚期臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床預(yù)后差有關(guān)。Wu等[10]證實(shí)DLX6-AS1通過(guò)介導(dǎo)多功能的DNA/RNA結(jié)合蛋白（FUS）調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和EMT。

1.4胰腺癌

An等（2018年）認(rèn)為DLX6-AS1在胰腺癌組織中過(guò)表達(dá)，且其過(guò)表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤進(jìn)展期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。沉默DLX6-AS1的表達(dá)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。研究者還發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中miR-181b為DLX6-AS1的下游靶點(diǎn)，而miR-181b可作用于鋅指E-box 結(jié)合同源盒2，這一信號(hào)軸可調(diào)節(jié)EMT過(guò)程。此外，Yang等[12]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的DLX6-AS1與胰腺癌患者的低存活率相關(guān)，且可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并抑制細(xì)胞凋亡。皮下成瘤模型和BALB/c裸鼠模型中過(guò)表達(dá)DLX6-AS1明顯促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而沉默DLX6-AS1可以減少肺和肝臟中轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量。

1.5大腸癌

目前大腸癌的臨床治療方法主要包括手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療，但其治愈率和五年生存率仍然很低[19]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在60例大腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，且DLX6-AS1過(guò)表達(dá)與腫瘤分期進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DLX6-AS1過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)大腸癌細(xì)胞系的增殖、侵襲、遷移及抑制細(xì)胞凋亡，而沉默DLX6-AS1則可抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。研究者還發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1過(guò)表達(dá)可引起磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（p-PI3K）、p-AKT和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）水平的升高，表明DLX6-AS1可能是通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)了大腸癌的病變。Zhou等（2019年）發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1基因敲低可明顯抑制大腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，且DLX6-AS1可通過(guò)在大腸癌中海綿化miR-577而充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）。Kong等（2020年）發(fā)現(xiàn)處于晚期或已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大腸癌患者體內(nèi)具有更高的DLX6-AS1表達(dá)水平，DLX6-AS1與miR-26a之間以及miR-26a與EZH2之間均存在靶向關(guān)系。

2.呼吸道腫瘤

2.1鼻咽癌

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國(guó)南方地區(qū)較為高發(fā)。Yang等（2020年）認(rèn)為DLX6-AS1在鼻咽癌中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，敲低DLX6-AS1或上調(diào)miR-199a-5p均可在體外抑制鼻咽癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1可以作為一種ceRNA結(jié)合miR-199a-5p，從而調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)。以上研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1在腫瘤組織中的異常表達(dá)可能與DLX6-AS1和miR-199a/b-5p水平的紊亂有關(guān)，這說(shuō)明lncRNA與人體微環(huán)境存在一定的聯(lián)系。

2.2 喉鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）

Yang等[21]發(fā)現(xiàn)，與正常喉部組織相比，LSCC組織中DLX6-AS1的表達(dá)水平上調(diào)，而敲低DLX6-AS1可抑制LSCC細(xì)胞的侵襲和生長(zhǎng)，減少S期階段的細(xì)胞，增加G0 ～ G1期的細(xì)胞。研究表明miR-376c具有與DLX6-AS1的互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)，且沉默DLX6-AS1后增強(qiáng)了LSCC細(xì)胞中miR-376c的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明DLX6-AS1可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-376c在LSCC中起促癌作用。Liu等（2020年）認(rèn)為DLX6-AS1表達(dá)水平與原發(fā)腫瘤的大小、臨床分期和轉(zhuǎn)移相關(guān)，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，DLX6-AS1表達(dá)較高的患者其總生存期較低。另外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)和裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)高表達(dá)的DLX6-AS1可在體內(nèi)和體外通過(guò)DLX6-AS1/miR-26a/TRPC3軸調(diào)節(jié)線粒體對(duì)鈣的攝取和活性氧的產(chǎn)生，從而促進(jìn)喉癌的增殖。

2.3 肺 癌

Sun等（2019年）認(rèn)為DLX6-AS1在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤組織和細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)，其表達(dá)水平與NSCLC患者的腫瘤大小和臨床分期呈正相關(guān)。DLX6-AS1的下調(diào)抑制了NSCLC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲及克隆形成，也能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。此外，DLX6-AS1表達(dá)與miR-27b-3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與GSPT1表達(dá)呈正相關(guān)。Huang等[22]報(bào)道DLX6-AS1可以通過(guò)下調(diào)miR-144 和上調(diào)PRR11的表達(dá)，從而抑制 NSCLC體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。

3.泌尿系統(tǒng)腫瘤

3.1膀胱癌

膀胱癌是我國(guó)泌尿外科癌癥中影響男性健康的主要癌癥之一。手術(shù)切除和化學(xué)治療是膀胱癌治療的兩個(gè)主流[23]。Guo等[24]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在膀胱癌組織和細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，其高表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。DLX6-AS1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和EMT。異種移植裸鼠模型表明，敲低DLX6-AS1組可抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、下調(diào)EMT相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)和降低Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Fang等[25]利用生信分析和相關(guān)實(shí)驗(yàn)，確定了一個(gè)新的癌基因熱休克蛋白90B1是miR-223的功能靶點(diǎn)，在膀胱癌細(xì)胞中通過(guò)介導(dǎo)miR-223發(fā)揮抑癌作用，隨后找到與miR-223有結(jié)合位點(diǎn)，且與膀胱癌患者生存、預(yù)后緊密相關(guān)的lncRNA DLX6-AS1。

3.2腎細(xì)胞癌

Zeng等[26]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在腎細(xì)胞癌中也高表達(dá)，且DLX6-AS1基因敲除能顯著抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，集落形成。此外，在異種移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1基因敲除抑制了腎細(xì)胞癌的體內(nèi)生長(zhǎng)，研究者們還發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1與miR-26a之間以及miR-26a與PTEN之間存在靶向關(guān)系。

4.生殖系統(tǒng)和乳腺腫瘤

4.1宮頸癌

Tian等[14]發(fā)現(xiàn)與正常宮頸組織相比，宮頸癌組織中DLX6-AS1的表達(dá)水平明顯升高。DLX6-AS1基因敲除后，宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲能力均受到抑制，F(xiàn)US的表達(dá)也受到明顯抑制，裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明DLX6-AS1沉默后可抑制裸鼠成瘤的能力，于是推測(cè)DLX6-AS1可能通過(guò)上調(diào)FUS來(lái)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。Xie等（2020年）認(rèn)為DLX6-AS1在細(xì)胞中也過(guò)表達(dá)，下調(diào)DLX6-AS1后不僅減弱了細(xì)胞的增殖、遷移和EMT的能力，還促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。在異種移植小鼠模型中，沉默DLX6-AS1可抑制宮頸癌的生長(zhǎng)。

4.2 卵巢癌

You等[27]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在卵巢癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織。DLX6-AS1基因敲除后，癌細(xì)胞遷移和侵襲受到抑制，而上調(diào)DLX6-AS1后結(jié)果相反。研究者發(fā)現(xiàn)miR-613是DLX6-AS1在卵巢癌中直接作用的靶點(diǎn)，后續(xù)功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)DLX6-AS1可通過(guò)靶向miR-613，來(lái)增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。Zhao等[28]首次證實(shí)了DLX6-AS1在上皮性卵巢癌（EOC）患者中表達(dá)上調(diào)，過(guò)表達(dá)DLX6-AS1與腫瘤FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后差有明顯相關(guān)性，DLX6-AS1是EOC患者的獨(dú)立預(yù)后因子。在功能上，下調(diào)DLX6-AS1的表達(dá)可抑制EOC細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲且加速細(xì)胞凋亡，其N(xiāo)otch信號(hào)的活性也受到了抑制。

4.3 乳腺癌

Zhao等[5]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在乳腺癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)，其高表達(dá)的DLX6-AS1與患者病情惡化有關(guān)，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期和較短的總生存期。DLX6-AS1基因敲除可抑制癌細(xì)胞增殖，侵襲、遷移和EMT，并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。生信分析表明DLX6-AS1可充當(dāng)miR-505-3p的海綿，且miR-505-3p可直接與致癌基因RUNT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2結(jié)合，后續(xù)相關(guān)研究驗(yàn)證了上述的預(yù)測(cè)。

5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

5.1神經(jīng)膠質(zhì)瘤

Li等[29]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，且DLX6-AS1的過(guò)表達(dá)與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良有關(guān)。沉默DLX6-AS1表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和生長(zhǎng)。體內(nèi)異種移植小鼠模型顯示DLX6-AS1沉默可抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。且miR-197-5p可以同時(shí)作用于DLX6-AS1和轉(zhuǎn)錄因子E2F1，支持DLX6-AS1通過(guò)吸附miR-197-5p來(lái)減輕E2F1，加速了膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

5.2神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）

Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1在NB的組織和細(xì)胞中高度表達(dá)，且其高表達(dá)與NB的高TNM分期、低分化相關(guān)。DLX6-AS1基因敲除可誘導(dǎo)神經(jīng)元分化、促進(jìn)NB細(xì)胞凋亡、抑制體內(nèi)外NB的生長(zhǎng)。有研究者還發(fā)現(xiàn)miR-107是DLX6-AS1的下游靶點(diǎn)，且能下調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)。Li等[31]發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1過(guò)表達(dá)與不良的病理亞型、晚期臨床分期和MYCN癌基因擴(kuò)增密切相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析顯示，DLX6-AS1的過(guò)表達(dá)與NB患者的低總體生存率相關(guān)。此外，DLX6-AS1可靶向miR-497-5p/Yes相關(guān)蛋白1（YAP1）軸促進(jìn)NB的增殖、遷移和侵襲。

6.骨腫瘤

Zhang等（2019年）認(rèn)為DLX6-AS1在骨肉瘤組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，且其高表達(dá)與患者的TNM分期，腫瘤分化程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。敲低DLX6-AS1可抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在骨肉瘤中，過(guò)表達(dá)的DLX6-AS1作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA負(fù)調(diào)節(jié)miR-641，進(jìn)而上調(diào)同源盒蛋白HOXA9表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展。Zhang等[32]在80對(duì)骨肉瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)DLX6-AS1過(guò)表達(dá)，且其過(guò)表達(dá)與患者晚期臨床分期和不良組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，單因素和多因素Cox分析表明DLX6-AS1的低表達(dá)和早期AJCC分期（Ⅰ ～ Ⅱ）延長(zhǎng)了骨肉瘤患者總生存率，是骨肉瘤患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。敲低DLX6-AS1的骨肉瘤細(xì)胞注入裸鼠后其腫瘤形成能力降低，進(jìn)一步的機(jī)制實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DLX6-AS1通過(guò)結(jié)合miR-129a-5p來(lái)上調(diào)DLK1，并觸發(fā)WNT信號(hào)刺激骨肉瘤的干性。

7.其 他

Zhong等（2019年）認(rèn)為DLX6-AS1在甲狀腺癌中過(guò)表達(dá)，可通過(guò)下調(diào)UPF1基因促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Lei等（2019年）認(rèn)為DLX6-AS1在尤因肉瘤中同樣過(guò)表達(dá)，并能充當(dāng)miR-124-3p的海綿，而miR-124-3p可以直接靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4 mRNA的3-UTR，但這分子軸調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)尚未闡明。

三、小結(jié)與展望

DLX6-AS1是近期發(fā)現(xiàn)的一種新型lncRNA，并作為一種致癌因子在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)其主要的調(diào)控機(jī)制是充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA與miR結(jié)合調(diào)節(jié)下游靶基因發(fā)揮促癌作用。過(guò)表達(dá)的DLX6-AS1與患者臨床病理學(xué)特征及預(yù)后密切相關(guān)，這表明它可以作為腫瘤患者臨床診斷和預(yù)后評(píng)估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，未來(lái)有望在臨床診斷和治療上運(yùn)用。但DLX6-AS1在惡性腫瘤上游和下游的精確調(diào)控機(jī)制還未完全闡明，且其在血清或其他生物樣品中的穩(wěn)定性和表達(dá)水平也未明確，這使得其在臨床運(yùn)用上有一定的局限性，故需要研究者們更進(jìn)一步的探究，揭示DLX6-AS1更多潛在功能。

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（收稿日期：2020-05-12）

（本文編輯：楊江瑜）