合并OSA對NAION患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的影響

陳一冰 孫明明 王煒芳 楊青華 解立新

摘要?目的：探討合并阻塞性睡眠呼吸暫停癥（Obstructive Sleep Apnea，OSA）對非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（Non Arteritis Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION）的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的影響。方法：回顧性分析2018年1月至2019年12月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科就診的138例NAION患者的光學(xué)相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography，OCT）和便攜式睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果。選擇患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）測量結(jié)果和睡眠呼吸監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果：在診斷NAION的患者中，OSA的患病率達到69.6%。按照OSA嚴(yán)重程度劃分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上側(cè)RNFL差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038，P<0.05）;按照低氧程度劃分，左眼上側(cè)（P=0.006，P<0.05）、鼻側(cè)的RNFL厚度在輕度缺氧和中度缺氧OSA患者組別之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012，P<0.05）;左眼的上側(cè)（P=0.022，P<0.05）、鼻側(cè)（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義;左眼下側(cè)的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度缺氧組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022，P<0.05）。相關(guān)性分析未發(fā)現(xiàn)REI指數(shù)和RNFL、ODI指數(shù)和RNFL有顯著相關(guān)性。結(jié)論：合并OSA的NAION患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度明顯低于非合并OSA的NAION患者。患者的最低血氧飽和度越低，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度也越薄，建議合并NAION患者均進行睡眠監(jiān)測以篩查病因。

關(guān)鍵詞?阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥;非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變;視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度

Effect of Combined Obstructive Sleep Apnea（OSA）on Retinal Nerve Fiber Layer（RNFL）Thickness in Patients with Non-arteritis Anterior Ischemic Neuropathy（NAION）

CHEN Yibing1，SUN Mingming2，WANG Weifang1，YANG Qinghua2，XIE Lixin1

（1 Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China; 2 Ophthalmology Department，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Abstract?Objective：To investigate the effect of OSA on the thickness of RNFL in NAION patients.Methods：The results of OCT and portable sleep apnea monitoring were analyzed retrospectively in 138 NAION patients from January 2018 to December 2019.After excluding other causes that may affect RNFL thickness，130 left eyes and 132 right eyes were included.The parameters of RNFL measurement and sleep respiration monitoring were selected，and SPSS 25.0 software was used for statistical analysis.Results：The prevalence of OSA in NAION patients was 69.6%.According to the severity of OSA，there were significant differences in the thickness of RNFL between patients with moderate and severe OSA group（P=0.038，P<0.05）in upper left eyes; According to the severity of hypoxia，superior（P=0.006，P<0.05）and nasal RNFL（P=0.012，P<0.05）thickness of left eye were significantly different between mild and moderate hypoxia group; Superior（P=0.022，P<0.05）and nasal（P=0.047，P<0.05）RNFL thickness of left eyes were also of statistical difference between moderate and severe hypoxia group; Inferior RNFL thickness of left eyes were different between moderate and severe hypoxia group（P=0.026，P<0.05）; The average RNFL thickness in the right eye was statistically different between normoxia group and severe hypoxia group（P=0.022，P<0.05）.There was no significant correlation between respiratory event index（REI）and RNFL thickness，so as Oxygen desaturation index（ODI）and RNFL thickness.Conclusion：The thickness of RNFL in patients with NAION was significantly lower than that in patients without OSA.The lower the minimum oxygen saturation，the thinner the thickness of the retinal nerve fiber layer.It is suggested that patients with NAION should be monitored for sleep to screen the cause of the disease.

Keywords?Obstructive sleep apnea; Non arteritis anterior ischemic optic neuropathy; Retinal nerve fiber layer thickness

中圖分類號：R774.6??文獻標(biāo)識碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.09.004

缺血性視神經(jīng)病變（Ischemicopticneuropathy，ION）是一組嚴(yán)重危害視功能的常見視神經(jīng)疾病，包括多種類型。非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（Non-arteritic ION，NA-AION）是其中最為常見的類型，發(fā)病率約為0.23/萬～1.02/萬，任何年齡均可發(fā)病，45歲以上者發(fā)病者占89%，是危害中老年人視功能的重要原因之一[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥（Obstructive Sleep Apnea，OSA）作為睡眠呼吸障礙的主要類型，該病在中老年人中高發(fā)，同時也是NAION的臨床危險因素之一。OSA患者在睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上呼吸道塌陷，會導(dǎo)致低血氧、高碳酸血癥、微覺醒等呼吸睡眠事件反復(fù)出現(xiàn)，進一步引起包括內(nèi)皮功能障礙、系統(tǒng)損傷、顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)、凝血異常、交感神經(jīng)亢進等心血管事件的發(fā)生發(fā)展。目前，OSA作為NAION的全身性危險因素之一，已經(jīng)成為臨床共識[2]。NAION患者的OSA合并率高達75%～89%[3-4]。但OSA造成NAION的臨床機制仍不明，有研究認(rèn)為與睡眠呼吸障礙引起的低血壓、低灌注[5]和血管內(nèi)皮損傷造成的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失有關(guān)[6-8]。而OSA對NAION患者視神經(jīng)盤厚度的影響目前國內(nèi)報道較少，本研究旨在比較不同程度OSA合并NAION患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）的影響，為臨床上病情評估提供一定的依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2018年1月至2019年12月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)院收治的非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的住院患者共138例作為研究對象，按照OSA分組，正常組42例，輕度組47例，中度組34例，重度組15例，體質(zhì)量指數(shù)在3組間存在明顯差異（P<0.05）。在診斷NAION的患者中，OSA的患病率達到69.6%。患者一般資料情況見表1。

1.2?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）影響視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維盤厚度的疾病;2）診斷青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、高度屈光不正等疾病;3）檢查前1周內(nèi)行眼科手術(shù)的患者。

1.3?研究方法

所有患者均進行了眼部OCT、便攜式睡眠呼吸監(jiān)測（Portable Monitor，PM）檢查。

1.3.1?PM檢查?患者采用便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備進行睡眠監(jiān)測（BMC-YH1000）。由同一呼吸科睡眠監(jiān)測技師給患者進行儀器的佩戴，并教授患者使用方法和注意事項。第2天收回PM儀器后，睡眠分析報告結(jié)果也由同一個技師進行評分。若發(fā)現(xiàn)因傳感器脫落或患者睡眠不佳的造成的檢查質(zhì)量欠佳情況，告知患者進行重新監(jiān)測。睡眠呼吸紊亂指數(shù)（Respiratory Event Index，REI）根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會（AASM）2.3版本的標(biāo)準(zhǔn)進行評分。收集REI、氧減指數(shù)（Oxygen Desaturation Index，ODI）（每小時血氧飽和度下降超過3%的頻率）。按照便攜式睡眠監(jiān)測報告的REI指數(shù)進行OSA嚴(yán)重程度分組，分為正常組（REI<5）、輕度組（5≤REI<15）、中度組（15≤REI<30）、重度組（REI≥30）4組;按照最低血氧飽和度分為血氧正常組（最低SpO2≥90%）、輕度低氧組（85%≤最低SpO2<90%）、中度低氧組（80%≤最低SpO2<85%）、重度低氧組（最低SpO2<80%）。

1.3.2?眼科檢查?所有患者均進行眼科相關(guān)檢查如視力、裂隙燈、眼壓、眼底、房角等，以排除影響RNFL的其他眼科疾病。其中OCT檢查使用蔡司公司的Cirrus HD-OCT型號光相干斷層掃描儀進行檢查，測定所有患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維盤的厚度，包括左右眼RNFL平均厚度，左右眼上下、鼻側(cè)、顳側(cè)等4個象限的RNFL平均厚度。

1.4?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用（±s）描述，采用單因素方差分析，2組組內(nèi)比較采用t檢驗，組間比較采用LSD-t檢驗分析。采用Pearson相關(guān)性分析來分析RNFL與睡眠呼吸監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)（REI、ODI、最低SaO2）的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?各組OCT檢查結(jié)果?各患眼的平均RNFL及各象限平均RNFL統(tǒng)計情況，按照OSA嚴(yán)重程度劃分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上側(cè)RNFL差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038，P<0.05）。見表2。

按照低氧程度劃分，左眼上側(cè)（P=0.006，P<0.05）、鼻側(cè)的RNFL厚度在輕度缺氧和中度缺氧OSA患者組別間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012，P<0.05）;左眼的上側(cè)（P=0.022，P<0.05）、鼻側(cè)（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義;左眼下側(cè)的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度缺氧組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022，P<0.05）。見表3。

2.2?OSA患者嚴(yán)重程度和低氧程度與RNFL指標(biāo)的相關(guān)性分析?按照OSA嚴(yán)重程度劃分，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.41，P=0.022）。中度OSA患者和重度OSA患者的左上側(cè)RNFL比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.131，P=0.038）;此外，按照性別分組，不同OSA嚴(yán)重程度也未發(fā)現(xiàn)RNFL差異有統(tǒng)計學(xué)意義。按照低氧程度劃分，左眼上側(cè)（t=-2.792，P=0.006）、鼻側(cè)的RNFL（t=-2.561，P=0.012）厚度在輕度和中度OSA患者組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;左眼的上側(cè)（t=2.35，P=0.022）、鼻側(cè)（t=2.025，P=0.047）在中度和重度OSA患者組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;左下側(cè)的RNFL在中度和重度OSA患者組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.286，P=0.026）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度低氧組之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.410，P=0.022）。相關(guān)性分析未發(fā)現(xiàn)REI指數(shù)和RNFL、ODI指數(shù)和RNFL有顯著相關(guān)性。

3?討論

OSA作為睡眠呼吸暫停最常見的類型，按照2012年美國睡眠醫(yī)學(xué)會發(fā)布的成人OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)指南的定義，中國患OSA的人數(shù)在全世界最多，達1.76億人，患中重度OSA人數(shù)達6 600萬人[9]。在OSA引起的多系統(tǒng)疾病中，非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）作為眼部疾病之一，已經(jīng)明確可由OSA導(dǎo)致[10]。國外有報道NAION患者罹患OSA的幾率增長了5倍[11]。目前，關(guān)于睡眠呼吸暫停引起缺血性視神經(jīng)病變的機制，有研究表明可能與OSA引起的繼發(fā)性血管失調(diào)有關(guān)，其原因是睡眠呼吸暫停期間產(chǎn)生的低氧和高碳酸血癥。目前認(rèn)為，低氧可引起血管內(nèi)皮素（血管收縮劑）在血液循環(huán)中的水平增加和一氧化氮（血管舒張劑）的減少，從而增加血管的循環(huán)阻力，進一步影響視乳頭神經(jīng)血流和氧灌注，導(dǎo)致眼部血液灌注壓的不穩(wěn)定，引起眼球局部缺血——再灌注損傷，造成視神經(jīng)細(xì)胞的死亡和丟失，視神經(jīng)盤的厚度減少[12]。有研究顯示OSAHS患者眼部血管自主調(diào)節(jié)功能較正常對照者減弱，眼動脈、睫狀后動脈、視網(wǎng)膜中央動脈的管腔內(nèi)徑和血液流速均發(fā)生改變[13]。

本研究結(jié)論表明，NAION患者按照OSA的嚴(yán)重程度即REI指數(shù)劃分，各組之間的視網(wǎng)膜神經(jīng)盤厚度差值較小，僅得到中重度OSA患者在左上側(cè)的RNFL存在差異;而按照缺氧程度來劃分，則發(fā)現(xiàn)多個組別、多個象限的RNFL均存在差異，并且缺氧程度越嚴(yán)重，RNFL越低。在其他OSA患者與正常人群的對比研究[14]中，OSA患者的RNFL往往明顯低于正常對照人群，并且不同區(qū)域的測量中，上側(cè)、鼻側(cè)、下側(cè)的RNFL厚度均顯著低于正常對照組。另外，因目前對氧減指數(shù)ODI沒有一個嚴(yán)重程度的劃分標(biāo)準(zhǔn)，所以并未進行分組，但對ODI和RNFL進行了相關(guān)性分析，并未發(fā)現(xiàn)兩者存在線性相關(guān)性。

目前，國內(nèi)大多數(shù)相關(guān)研究均著眼于OSA患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維盤與正常人的比較，通常以REI指數(shù)劃分OSA嚴(yán)重程度，因為呼吸事件反復(fù)發(fā)生時，顱內(nèi)壓也反復(fù)的升高，從而限制眼部視神經(jīng)的血流灌注，造成缺血，也是進一步加重視神經(jīng)細(xì)胞損傷的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，低氧的程度越重，即最低血氧飽和度越低，視神經(jīng)纖維盤的厚度值也越小。推測可能越低的血氧對視神經(jīng)細(xì)胞的低氧損傷越大，細(xì)胞死亡丟失的幾率越大。此外，對于慢性缺氧對視神經(jīng)的損害，2017年有國外研究報道[15]對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonia，IIP）患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度、脈絡(luò)膜厚度和視網(wǎng)膜血管直徑進行研究，結(jié)果表明與健康對照組相比，IIP組視網(wǎng)膜微靜脈直徑較大，視網(wǎng)膜小動脈直徑較小。IIP組下象限RNFL明顯變薄。有實驗報道推斷這一損傷機制在于缺氧導(dǎo)致鈣離子進入視網(wǎng)膜并激活蛋白酶[16]。動物（猴）體外實驗中發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶激活的部位是在神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，其激活可能引起了相關(guān)蛋白的水解，最終造成細(xì)胞凋亡損傷。但另外也有研究[17]分析10例慢性阻塞性肺?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）和10例OSA患者的RNFL，并未發(fā)現(xiàn)RNFL有明顯的損傷下降，可能跟患病時間太短或樣本量少有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示在已患NAION的患者中，合并OSA的患者的RNFL在不同OSA嚴(yán)重程度的組別中存在差異，在不同缺氧程度的組別中也存在差異，并且總體的趨勢是缺氧程度越嚴(yán)重，RNFL越薄。因此，建議NAION患者均應(yīng)進行睡眠監(jiān)測以篩查病因。但本研究缺乏長期的跟蹤隨訪，尚無法確定這種差異會對NAION或OSA疾病預(yù)后的影響，還需持續(xù)的跟蹤隨訪來證實。另外，本研究雖然樣本量較大，但用于診斷OSA患者的睡眠監(jiān)測技術(shù)手段僅為Ⅲ級設(shè)備，而不是金標(biāo)準(zhǔn)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，測定結(jié)果可能也會對結(jié)果造成一定的影響。

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