β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病的關(guān)系及針刺干預(yù)研究進(jìn)展

梁沛哲 楊沙 沈燕 張寶瑜 王舒

[摘要] 阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶衰退為特征。β淀粉樣蛋白（Aβ）是引發(fā)AD病程的始動(dòng)因素，治療AD的一個(gè)潛在的干預(yù)措施是減少腦內(nèi)Aβ沉積。本文總結(jié)了Aβ的生成、清除，與AD的關(guān)系，對(duì)當(dāng)前針刺調(diào)節(jié)Aβ治療AD的基礎(chǔ)研究進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)針刺能夠減少Aβ生成，通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ降解酶、小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)因子，改善血腦屏障對(duì)Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)能力等途徑，促進(jìn)Aβ清除。同時(shí)對(duì)今后研究趨勢(shì)加以展望，為疾病研究提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;β淀粉樣蛋白;針刺;綜述

[中圖分類號(hào)] R749? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（a）-0056-04

Relationship between amyloid β-protein and Alzheimer′s disease and the research progress of acupuncture intervention

LIANG Peizhe? ?YANG Sha? ?SHEN Yan? ?ZHANG Baoyu? ?WANG Shu

Institute of Acupuncture and Moxibustion， the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine? National Clinical Medical Research Center of Traditional Chinese Acupuncture and Moxibustion? Key Laboratory of Acupuncture Therapy for Encephalopathy， National Administration of Traditional Chinese Medicine? Tianjin Key Laboratory of Acupuncture and Moxibustion? Science， Tianjin? ?300381， China

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive impairment and memory loss. Amyloid β-protein （Aβ） is the initiating factor that triggers the course of AD， and a potential intervention for the treatment of AD is to reduce the deposition of Aβ in the brain. This paper summarizes the generation and cleanup of Aβ， and the relationship between Aβ and AD， and reviews the basic research on the regulation of Aβ by acupuncture in the treatment of AD. It is found that acupuncture can reduce the production of Aβ， promote the cleanup of Aβ by regulating Aβ-degrading enzyme and microglia-related factors， and improve the transport ability of the blood-brain barrier to Aβ and other pathways， and promote the dearance of Aβ. At the same time， the future research trends are prospected to provide new ideas for disease research.

[Key words] Alzheimer′s disease; Amyloid β-protein; Acupuncture; Review

阿爾茨海默病（AD）是癡呆癥中最常見的類型，是一種以漸進(jìn)性記憶和認(rèn)知障礙為特點(diǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，并伴有語(yǔ)言障礙、人格變化，日常生活受到嚴(yán)重影響。AD的主要病理特征是神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）積聚成為老年斑（SP），以及細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白積聚成為神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）[1]。其中Aβ聚集是AD病理學(xué)的起始事件，是導(dǎo)致病后神經(jīng)元死亡、Tau蛋白磷酸化異常、突觸丟失、認(rèn)知功能減退的關(guān)鍵因素。針刺是治療AD重要的非藥物療法，其療效的發(fā)揮與調(diào)控和Aβ密切相關(guān)。

1 Aβ與AD

AD發(fā)生與腦內(nèi)Aβ的生成、清除障礙密切相關(guān)[2-3]。正常機(jī)體中，腦內(nèi)Aβ生成和清除保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)受到致病因素作用時(shí)，這種平衡被打破。Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)[4]提出，大腦中Aβ積聚過(guò)度為AD病程的啟動(dòng)因子與核心環(huán)節(jié)。在AD患者中，Aβ在其腦實(shí)質(zhì)中過(guò)度積聚形成SP，可刺激過(guò)度磷酸化的Tau蛋白積聚形成NFTs、提高自由基釋放、加強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，由此導(dǎo)致突觸變性壞死以及神經(jīng)元死亡，最終引發(fā)AD。

1.1 Aβ生成

Aβ是構(gòu)成AD腦內(nèi)特征性病理沉積物和老年斑的核心成分[5-6]，由淀粉樣前體蛋白（APP）水解而成。APP是一種特殊的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在腦內(nèi)高水平表達(dá)，并以快速、高度復(fù)雜的方式代謝。細(xì)胞內(nèi)APP代謝途徑有兩種：①非淀粉源途徑[7-9]：經(jīng)過(guò)α-分泌酶，通過(guò)APP的16-17位氨基酸裂解，形成可溶性的分泌型α-APPs和C83，α-APPs具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，C83再在γ-分泌酶的作用下生成無(wú)神經(jīng)毒性的p3。這一過(guò)程沒(méi)有完整的Aβ分子產(chǎn)生，此時(shí)不產(chǎn)生神經(jīng)毒性。②淀粉源途徑[10]：該途徑主要由β-分泌酶作用于APP肽鍵產(chǎn)生β-APPs和C99，C99再由γ-分泌酶水解成完整的Aβ，即Aβ1-40和Aβ1-42。所產(chǎn)生的Aβ1-40與Aβ1-42之比取決于γ-分泌酶，正常機(jī)體中，大腦內(nèi)主要生成Aβ1-40，但若發(fā)生AD，腦內(nèi)Aβ1-42含量提高。Aβ1-42更易形成不溶解的沉淀物并產(chǎn)生纖維化聚合的具有神經(jīng)毒性的低聚體，這種低聚體位于神經(jīng)元間即為SP，之后引發(fā)一系列反應(yīng)推動(dòng)AD的病情發(fā)展。

1.2 Aβ清除

1.2.1 Aβ降解酶清除? Aβ降解酶是腦內(nèi)與Aβ清除相關(guān)的一類酶，其中腦啡肽酶（NEP）和胰島素降解酶（IDE）在Aβ代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。前者分布在細(xì)胞膜上，能夠降解胞外多種肽類物質(zhì)，是細(xì)胞外Aβ1-42的重要降解酶之一。NEP表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致突觸可塑性損傷以致認(rèn)知行為障礙，而NEP活化可減少Aβ聚集和毒性，改善認(rèn)知行為[11-13]。IDE能夠?qū)扇苄訟β單體產(chǎn)生降解作用，經(jīng)IDE降解的產(chǎn)物不再積聚，進(jìn)而失去神經(jīng)毒性[14]。研究結(jié)果表明，AD患者海馬組織內(nèi)IDE的活性與表達(dá)量均出現(xiàn)明顯的下調(diào)，并且隨著病情的發(fā)展呈現(xiàn)逐步下降的趨勢(shì)[15]。

1.2.2 細(xì)胞清除? 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)巨噬樣吞噬細(xì)胞，是清除腦內(nèi)Aβ的主要細(xì)胞，存在M1和M2兩種活化狀態(tài)，在AD發(fā)病中呈現(xiàn)“雙刃”效應(yīng)[16-17]?；罨腗1型可釋放促炎癥因子、產(chǎn)生神經(jīng)毒性，常造成神經(jīng)元受損和急性炎癥兩者的惡性循環(huán)。而M2型活化可將細(xì)胞外的Aβ吞噬并在胞內(nèi)降解清除，產(chǎn)生精氨酸酶（Arg）以及白細(xì)胞介素（IL）-10等因子，對(duì)血管再生以及組織修復(fù)起到促進(jìn)作用[18]。病理情況下，γ干擾素（IFN-γ）、IL-1β和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致M2型小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力減弱，并促使其向M1型轉(zhuǎn)變[19]。

1.2.3 血腦屏障（BBB）清除? BBB對(duì)腦內(nèi)Aβ的清除與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)受體密切相關(guān)。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP-1）可以直接與Aβ結(jié)合，或與α2M/Aβ，apoE/Aβ等結(jié)合形成復(fù)合物，將Aβ經(jīng)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)出腦[20]。P-糖蛋白（P-gp）是ATP結(jié)合盒家族的多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在BBB清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。P-gp既能夠限制循環(huán)成分進(jìn)入大腦，保護(hù)腦組織不受外來(lái)有害物質(zhì)的侵襲，維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，又作為Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)受體，參與了Aβ通過(guò)BBB外排的過(guò)程[21]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）也是參與BBB轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ的重要載體之一，RAGE能夠與Aβ肽結(jié)合，使Aβ從血液循環(huán)向腦內(nèi)運(yùn)輸[22-23]。

1.2.4 類淋巴系統(tǒng)清除? 腦內(nèi)存在類似于外周淋巴系統(tǒng)機(jī)能的構(gòu)造，能夠有效清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）生成的代謝廢物以及可溶性蛋白，被稱之為“類淋巴系統(tǒng)”。Iliff等[24]在探索腦脊液在腦內(nèi)的動(dòng)態(tài)流動(dòng)過(guò)程中初次發(fā)現(xiàn)并提出了“類淋巴系統(tǒng)”的假說(shuō)—腦脊液通過(guò)腦內(nèi)的血管周圍間隙與腦組織液進(jìn)行物質(zhì)交換，進(jìn)而使腦組織液內(nèi)代謝廢物被清除。構(gòu)成此通路的主要部分為：動(dòng)脈旁腦脊液流入通路、靜脈旁腦組織液流出通路，同時(shí)經(jīng)由星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4（AQP4）的經(jīng)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑將以上兩條血管旁通路連接起來(lái)。Iliff等[24]向小鼠紋狀體內(nèi)注射熒光標(biāo)記的Aβ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Aβ沿著類淋巴系統(tǒng)的靜脈旁血管周圍間隙從鼠腦內(nèi)迅速被清除。近年來(lái)，多項(xiàng)研究也表明了類淋巴系統(tǒng)是腦內(nèi)Aβ清除的重要途徑[25-28]。

2 針刺對(duì)Aβ的影響

2.1 減少Aβ生成

實(shí)驗(yàn)研究顯示，針刺可通過(guò)抑制APP的淀粉源代謝途徑（β-、γ-分泌酶），或競(jìng)爭(zhēng)性促進(jìn)非淀粉源代謝途徑（α-、γ-分泌酶），從而減少Aβ生成。β-分泌酶1（BACE1）是β-分泌酶在腦內(nèi)的主要表現(xiàn)形式，電針百會(huì)、印堂，點(diǎn)刺人中穴可減少皮層APP、BACE1的表達(dá)，抑制Aβ過(guò)度生成[29]。有研究報(bào)道，電針百會(huì)、腎俞、內(nèi)關(guān)、大椎穴可以抑制AD小鼠海馬區(qū)APP mRNA和BACE1 mRNA表達(dá)，減少Aβ生成，緩解其學(xué)習(xí)記憶障礙[30]。α-分泌酶屬ADAM家族，電針百會(huì)、印堂，點(diǎn)刺人中穴可通過(guò)上調(diào)模型小鼠大腦皮層ADAM10和ADMA17表達(dá)來(lái)抑制Aβ生成，從而提高AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[31]。

2.2 促進(jìn)Aβ清除

2.2.1 調(diào)節(jié)Aβ降解酶? 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針刺能夠上調(diào)腦內(nèi)Aβ降解酶的表達(dá)。采用“補(bǔ)腎活血”針刺法，針刺腎俞、百會(huì)、血海、膈俞穴，能夠上調(diào)AD小鼠海馬NEP的表達(dá)，加快Aβ降解，從而減少腦內(nèi)Aβ1-42的沉積[32]。許安萍等[33]發(fā)現(xiàn)，音樂(lè)電針百會(huì)、印堂，點(diǎn)刺人中穴，能夠改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與提高小鼠大腦皮層NEP及IDE的表達(dá)，促進(jìn)Aβ降解有關(guān)。另有研究報(bào)道，電針百會(huì)、腎俞穴可上調(diào)AD模型動(dòng)物海馬區(qū)IDE的表達(dá)，促進(jìn)Aβ1-42的降解[34]。

2.2.2 調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)因子? 活化的小膠質(zhì)細(xì)胞以及凋亡神經(jīng)元可釋放高遷移率族蛋白B1（HMGB1），HMGB1對(duì)氧自由基或促炎因子釋放發(fā)揮促進(jìn)作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇。HMGB1能夠結(jié)合Aβ，產(chǎn)生Aβ寡聚體，此產(chǎn)物不易降解，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ，加重認(rèn)知障礙[35]。研究報(bào)道，電針百會(huì)、印堂，點(diǎn)刺人中穴可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型活化，降低腦內(nèi)HMGB1、TNF-α釋放，提高IL-10水平，維持小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力，從而改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[36-37]。

2.2.3 改善BBB對(duì)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)能力? 針刺能夠調(diào)控BBB上Aβ相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)受體，促進(jìn)Aβ經(jīng)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)出腦，抑制Aβ由血液循環(huán)向腦內(nèi)轉(zhuǎn)入。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針百會(huì)、涌泉穴可上調(diào)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LRP-1的表達(dá)水平，增強(qiáng)Aβ向腦外轉(zhuǎn)運(yùn)，改善模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[38-40]。楊之雪等[41]發(fā)現(xiàn)電針百會(huì)、印堂穴可上調(diào)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp、LRP-1的表達(dá)，加強(qiáng)大腦中Aβ清除率。此外，研究發(fā)現(xiàn)，電針百會(huì)、印堂，點(diǎn)刺人中穴可通過(guò)減少模型小鼠腦內(nèi)RAGE的表達(dá)，抑制Aβ向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而發(fā)揮治療AD的作用[42]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，各種原因?qū)е翧β在腦組織中過(guò)多的沉積和聚集，是引起AD發(fā)病的重要原因。針刺可減少Aβ生成，通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ降解酶、小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)因子，改善BBB對(duì)Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)能力等途徑，促進(jìn)Aβ清除，從多途徑、多靶點(diǎn)、多層次發(fā)揮其治療效應(yīng)。

以Aβ為切入點(diǎn)，探尋針刺干預(yù)AD機(jī)制的研究已取得了一定進(jìn)展，但仍有一些問(wèn)題尚待解決：①類淋巴系統(tǒng)清除途徑的紊亂會(huì)影響Aβ的排出，但以類淋巴系統(tǒng)為切入點(diǎn)探討針刺干預(yù)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)尚屬空白。在今后的實(shí)驗(yàn)中，可對(duì)類淋巴系統(tǒng)清除途徑進(jìn)行深入研究，為針刺干預(yù)Aβ提供更多依據(jù)。②目前，針刺量學(xué)受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注，針刺量學(xué)與針刺療效密切相關(guān)。針刺方式上的區(qū)別，以及相同針刺方式時(shí)刺激參數(shù)上的區(qū)別，是否會(huì)對(duì)針刺調(diào)節(jié)Aβ產(chǎn)生不同的影響，有待進(jìn)一步探討。③中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“未病先防，既病防變”，目前越來(lái)越多的研究強(qiáng)調(diào)AD治療早期介入的重要性，這與中醫(yī)“治未病”的理念相應(yīng)。今后的研究，可以關(guān)注“針刺治療時(shí)機(jī)”，為干預(yù)時(shí)間的選擇提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（收稿日期：2020-03-11）