骨代謝標(biāo)志物及其在骨質(zhì)疏松診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

李雅群 侯林 王春曉 譚江威

[摘要] 骨代謝標(biāo)志物可即時(shí)反映機(jī)體骨組織新陳代謝情況，將其與骨密度檢查相結(jié)合，有利于代謝性骨病的臨床診斷及治療效果評(píng)估，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。本文就骨代謝標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，為骨質(zhì)疏松臨床干預(yù)提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 骨質(zhì)疏松癥;骨代謝標(biāo)志物;骨質(zhì)疏松骨折;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R681? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（a）-0044-04

Bone metabolism markers and the progress when using them in the diagnosis of osteoporosis

LI Yaqun1? ?HOU Lin2? ?WANG Chunxiao1? ?TAN Jiangwei1

1.Department of Spine Surgery， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Shandong Province， Yantai? ?264100， China; 2.College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan， 250355， China

[Abstract] Bone metabolism markers can immediately reflect the metabolism of bone tissue in the body， combine these with bone mineral density， it is beneficial to the clinical diagnosis and therapeutic effect evaluation of metabolic bone disease， and realize the individualized precision therapy. In this paper， the research status and progress of bone metabolism markers are reviewed. It provides a new idea for clinical intervention of osteoporosis.

[Key words] Osteoporosis; Bone metabolism marker; Osteoporotic fracture; Research progress

骨質(zhì)疏松癥是多原因誘發(fā)的全身性骨骼系統(tǒng)退化的代謝性骨病變，以骨量減少、骨密度降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為主要特征[1-2]。多發(fā)于老年人群，具有高致殘率和致死率，且治療費(fèi)用昂貴，給個(gè)人和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，已成為重大公共衛(wèi)生問題[3-4]。從血液、尿液中檢出的反映骨代謝產(chǎn)物及相關(guān)激素統(tǒng)稱為骨代謝標(biāo)志物，可即時(shí)反映骨轉(zhuǎn)換及代謝情況，彌補(bǔ)單獨(dú)骨密度診斷的臨床缺陷，協(xié)助醫(yī)生快速判斷患者骨質(zhì)疏松程度，為其早期預(yù)防及治療提供可靠依據(jù)。本文就骨代謝標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥診斷及治療中的積極作用，對(duì)目前臨床常見的骨代謝指標(biāo)進(jìn)行簡要概述。

1 骨代謝標(biāo)志物

1.1 骨堿性磷酸酶

骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞增殖初期的特征性分泌產(chǎn)物，約占血清總堿性磷酸酶的50%。在骨形成過程中，通過控制無機(jī)磷酸鹽水解及焦磷酸鹽釋放的磷酸量，使有效磷酸濃度增加，為骨礦化沉積提供堿性環(huán)境，增加骨鹽量和骨活性。其表達(dá)量與成骨細(xì)胞數(shù)量、分化狀態(tài)成顯著性相關(guān)，可特定反映成骨細(xì)胞活性和骨合成情況，是成骨細(xì)胞表型標(biāo)志物[5]。半衰期長，穩(wěn)定性好，目前臨床多采用酶聯(lián)免疫分析法對(duì)其含量進(jìn)行測定。謝作棒等[6]發(fā)現(xiàn)血清總堿性磷酸酶含量升高可大大增加脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Atalay等[7]發(fā)現(xiàn)血漿骨堿性磷酸酶與錐體骨密度值呈負(fù)相關(guān)，可反映骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，采用骨堿性磷酸酶定量測定和動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)評(píng)估患者骨代謝情況時(shí)，需排除肝臟相關(guān)疾病，避免肝臟堿性磷酸酶交叉反應(yīng)的影響[8]。

1.2骨鈣素蛋白

骨鈣素蛋白是骨骼組織中非膠原骨基質(zhì)蛋白的主要成分，屬于維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白。骨鈣素在人體內(nèi)以兩種方式存在，一部分沉積于骨組織間質(zhì)中，與骨鹽特異性結(jié)合礦化成骨，間接反映機(jī)體骨密度情況;另一部分進(jìn)入血液循環(huán)，其濃度與組織形態(tài)學(xué)測量的骨形成指標(biāo)存在顯著相關(guān)性，可特異性反映“母體”成骨細(xì)胞活性及機(jī)體骨代謝的總體水平。其濃度升高時(shí)，骨形成速率加快，多見于兒童生長發(fā)育期、骨折、高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥患者等。濃度降低多見于腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、糖尿病、長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素患者，因此臨床常以骨鈣素水平反映成骨功能變化[9]。Vs等[10]發(fā)現(xiàn)血清骨鈣素水平與骨密度成負(fù)相關(guān)，可較好地評(píng)估患者骨量減少及骨質(zhì)疏松情況，及時(shí)準(zhǔn)確預(yù)測骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型前膠原羧基端前肽和Ⅰ型膠原羧基末端肽

Ⅰ型膠原衍生于Ⅰ型前膠原，是礦化骨中唯一膠原類型，占骨有機(jī)質(zhì)成分90%以上。Ⅰ型前膠原氨基端前肽是成骨細(xì)胞釋放的前膠原纖維去除下來的氨基端細(xì)胞外分解產(chǎn)物，可特異性反映骨形成，與骨密度呈顯著正相關(guān)，在血液中可穩(wěn)定存在，不受患者飲食及體內(nèi)激素水平影響，是國際骨健康聯(lián)盟認(rèn)定的骨形成參考指標(biāo)[11]。目前常作為診斷骨質(zhì)疏松癥的敏感性指標(biāo)，用于骨折預(yù)測，骨質(zhì)疏松診療及抗骨質(zhì)疏松藥物藥效觀察[12]。周立義[13]對(duì)60例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨代謝生化指標(biāo)與腰椎骨折的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型前膠原氨基端前肽與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性腰椎骨折呈顯著相關(guān)，對(duì)骨質(zhì)疏松腰椎骨折的臨床防治具有較高的指導(dǎo)價(jià)值。Ⅰ型前膠原羧基端前肽是Ⅰ型膠原成熟過程中形成的斷裂片段，可特定反映骨細(xì)胞活力和骨形率。Ⅰ型膠原羧基末端肽是所有組織中Ⅰ型膠原所共有的，結(jié)構(gòu)特殊，可特異性反應(yīng)Ⅰ型膠原分解及骨轉(zhuǎn)化情況，且代謝產(chǎn)物腎臟降解率低，檢測結(jié)果準(zhǔn)確性高。國際骨健康聯(lián)盟、實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)和國際臨床化學(xué)共同認(rèn)定Ⅰ型膠原羧基末端肽是評(píng)估骨吸收最有效參考指標(biāo)[14]。Chopin等[9]等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性血清Ⅰ型膠原羧基末端肽高表達(dá)與橈骨遠(yuǎn)端骨丟失量密切相關(guān)，可間接反映患者骨折情況。Bouzid等[15]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清Ⅰ型膠原羧基末端肽對(duì)骨折發(fā)生率敏感性高，當(dāng)患者血清中Ⅰ型膠原羧基末端肽含量為0.55 pg/mL時(shí)，可為預(yù)測骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨界值。

1.4 骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）

骨保護(hù)素首次發(fā)現(xiàn)于大鼠小腸表達(dá)序列標(biāo)簽cDNA克隆計(jì)劃，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超受體家族的可溶性糖蛋白，通過骨保護(hù)素/核因子（NF）κB受體活化因子（RANK）/NF-κB受體活化因子配體（RANKL）信號(hào)傳導(dǎo)通路參與維持骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，特異性抑制破骨細(xì)胞分化，增加骨密度，維持機(jī)體骨量[16-18]。NF-κB受體活化因子配體與1型跨膜蛋白（RANK）在破骨細(xì)胞前體及樹突狀細(xì)胞中結(jié)合，誘導(dǎo)TNF受體相關(guān)因子與核因子κB受體活化因子在特定位點(diǎn)結(jié)合，激活NF-κB與胞外細(xì)胞調(diào)控酶途徑、P38途徑、C-Jun氨基末端激酶途徑、絲氨酸與蘇氨酸蛋白激酶途徑，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成分化以及骨的重吸收[19-20]。并在骨質(zhì)疏松癥早期，破壞對(duì)RANKL抑制作用的自身抗體[21]。其高敏感性和特異性，有望成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥預(yù)測的新型標(biāo)志物[22]。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞的分化方向與RANKL/OPG表達(dá)比率顯著相關(guān)，顯示骨保護(hù)素在骨代謝調(diào)節(jié)、預(yù)防骨關(guān)節(jié)侵蝕預(yù)防及骨質(zhì)疏松癥防治方面有積極的作用。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素在維持骨量中起到顯著作用，骨保護(hù)素過表達(dá)小鼠出現(xiàn)破骨細(xì)胞數(shù)量減少和骨硬化現(xiàn)象，顯示骨保護(hù)素缺乏可誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥狀發(fā)生。杜春瑩等[25]發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)骨吸收有抑制作用，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者卵巢功能下降，雌激素分泌減少，間接造成骨吸收率增高，成骨細(xì)胞活性增加，骨形成標(biāo)志物骨保護(hù)素表達(dá)量升高。

1.5 抗酒石酸酸性磷酸酶

抗酒石酸酸性磷酸酶是成熟破骨細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞共同作用產(chǎn)生的一種酸性磷酸酶，不受患者飲食及肝腎疾病的影響，臨床通過測定其在血漿中含量反映破骨細(xì)胞活性，是高敏感性的第二代骨吸收指標(biāo)[26]。羅巧彥等[27]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者抗酒石酸酸性磷酸酶與骨密度變化呈顯著負(fù)相關(guān)，且中老年女性抗酒石酸酸性磷酸酶表達(dá)量顯著高于骨健康人群，骨吸收活躍，顯示其為骨吸收特異性指標(biāo)。

1.6 血鈣、血磷、維生素D

鈣離子是骨骼的重要營養(yǎng)物質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)以羥基磷灰石晶體的形式參與骨重建和骨形成。血磷和血鈣在機(jī)體內(nèi)含量穩(wěn)態(tài)可相互影響，通過對(duì)血磷的檢測，可間接了解骨礦物代謝[28]。目前臨床用其作為骨質(zhì)疏松診斷的輔助參考指標(biāo)。維生素D3影響機(jī)體鈣磷代謝，間接參與骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展，臨床通常以25-（OH）D3含量反映機(jī)體維生素D3水平，且25-（OH）D3可促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收[29-30]。

2 骨代謝標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松診斷中的臨床作用

目前臨床以骨密度的檢測值作為骨質(zhì)疏松診斷金標(biāo)準(zhǔn)[31]。此種檢查方法雖無創(chuàng)、安全，但對(duì)早期骨量減少敏感性較低，只有骨量流失超過30%以上才會(huì)出現(xiàn)陽性表現(xiàn);且骨密度變化周期過久，不能即時(shí)反映骨轉(zhuǎn)化情況。骨代謝標(biāo)志物對(duì)骨質(zhì)疏松癥病情變化中骨質(zhì)破壞極為敏感，即時(shí)反映骨轉(zhuǎn)化過程，在一定程度上彌補(bǔ)骨密度診斷不足。同時(shí)可準(zhǔn)確區(qū)分原發(fā)性、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及其他骨代謝疾病，獨(dú)立應(yīng)用于骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及骨折愈合過程骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)監(jiān)測，保證骨質(zhì)疏松診斷分型臨床判斷的準(zhǔn)確性;此外骨代謝標(biāo)志物特異性高，廣泛應(yīng)用于抗骨質(zhì)疏松藥物藥效評(píng)價(jià)，為較為理想的治療藥物藥效探究與機(jī)制預(yù)測指標(biāo)[32-33]。李國新等[34]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松合并骨折患者Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型前膠原羧基端前肽含量明顯高于骨質(zhì)疏松患者，但兩組骨密度無顯著性差異。提示骨代謝標(biāo)志物變化情況對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生具有臨床意義。張寒冰[35]通過比較治療前后絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度、骨堿性磷酸酶、骨鈣素含量變化，證實(shí)阿侖膦酸鈉可抑制破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)其凋亡，具有特異性抑制骨吸收，增加骨密度的作用。若臨床診斷在骨密度檢測基礎(chǔ)上結(jié)合骨代謝標(biāo)志物篩查，可較全面地對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行診斷分型，提高骨質(zhì)疏松癥骨折風(fēng)險(xiǎn)的檢出率，做到早期預(yù)防干預(yù)，減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。張萌萌等[36]提出單獨(dú)使用骨鈣素或骨鈣素聯(lián)合骨密度檢測，可更準(zhǔn)確地判斷患者骨丟失率，同時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測。

目前骨代謝標(biāo)志物還未在臨床上廣泛應(yīng)用，存在的問題主要有：①骨代謝標(biāo)志物于骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究以回顧性為主，前瞻性研究較少，且研究結(jié)果存在區(qū)域特異性，難得到廣泛認(rèn)可。②雖然近年來骨代謝標(biāo)志物與骨量減少程度的相關(guān)性研究數(shù)量不斷增多，但是主要以趨勢性研究為主，在研究的深度和廣度并無明顯提高。③骨代謝指標(biāo)與骨質(zhì)疏松癥病情變化缺乏量化指標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

骨代謝標(biāo)志物作為無創(chuàng)性檢查方法，在代謝性骨病的治療中占有重要地位，雖不可作為評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但若將其作為骨密度檢測基礎(chǔ)上的輔助診斷方法，可更全面了解骨質(zhì)疏松患者骨組織新陳代謝情況，對(duì)于骨代謝狀態(tài)評(píng)價(jià)、骨質(zhì)疏松診斷分型、抗骨質(zhì)疏松藥物療效評(píng)價(jià)及預(yù)后病情有更為準(zhǔn)確地評(píng)估和預(yù)測，真正實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化精準(zhǔn)治療。隨著監(jiān)測技術(shù)方法的日益發(fā)展，以及相關(guān)研究的不斷深入，骨代謝標(biāo)志將會(huì)成為骨質(zhì)疏松癥治療和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有力工具。

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（收稿日期：2020-03-25）