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    核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素分析

    2020-12-23 09:39:26王桂芬
    中國實(shí)用醫(yī)藥 2020年31期
    關(guān)鍵詞:抗病毒治療慢性乙型肝炎原發(fā)性肝癌

    王桂芬

    【摘要】 目的 探討核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎(CHB)患者發(fā)生原發(fā)性肝癌(PLC)的危險(xiǎn)因素。方法 62例接受核苷(酸)類似物治療的CHB患者, 將其中進(jìn)展為PLC的患者作為PLC組(21例), 未發(fā)展為PLC的患者作為非PLC組(41例)。對兩組患者的臨床基本資料進(jìn)行收集與整理, 分析核苷(酸)類似物抗病毒治療的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLC組的乙肝病毒基因(HBV-DNA)陽性及乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性患者占比分別為19.0%、33.3%, 均高于非PLC組的2.4%、12.2%, 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后肝臟硬度值(LSM)<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷(酸)類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 核苷(酸)類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM<12 kPa均為導(dǎo)致PLC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 臨床需針對以上人群進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測與干預(yù), 以降低PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

    【關(guān)鍵詞】 核苷(酸)類似物;慢性乙型肝炎;抗病毒治療;原發(fā)性肝癌

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.31.020

    原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC)是臨床常見的惡性腫瘤之一, 來源于肝臟上皮細(xì)胞, 具有起病隱匿、發(fā)病快、致死率高等特點(diǎn), 已成為世界范圍內(nèi)排名第三的腫瘤致死因素[1], 嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。目前, PLC的致病原因尚不明確, 其發(fā)生是由多因素、多階段以及多基因綜合作用的結(jié)果。據(jù)臨床研究顯示, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是導(dǎo)致PLC發(fā)生的重要原因之一[2]。在我國, 絕大部分的PLC患者通常伴有HBV感染的情況, 而在HBV感染者中一旦合并肝硬化, 其進(jìn)展為PLC的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加, 這也是我國PLC患者偏多的主要原因[3]。目前, 臨床多采用核苷(酸)類似物作為CHB患者的抗病毒治療方式, 通過抑制HBV病毒的復(fù)制控制肝臟炎癥的發(fā)展, 從而降低PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但隨著臨床研究的不斷深入, 大部分CHB患者在經(jīng)過核苷(酸)類似物治療后雖在一定程度上減少了PLC的發(fā)病率, 但卻無法完全阻斷該疾病的發(fā)生, 且近年來我國PLC的發(fā)病率仍一直居于世界前列, 其新發(fā)病例也呈現(xiàn)出不斷上升的發(fā)展趨勢[4]。在此, 本文回顧性分析了62例接受核苷(酸)類似物治療的CHB患者的資料, 對其發(fā)展為PLC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討, 以期盡可能減少PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 選取2012年2月~2019年2月本院62例接受核苷(酸)類似物治療的CHB患者, 將其中進(jìn)展為PLC的患者作為PLC組(21例), 未發(fā)展為PLC的患者作為非PLC組(41例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床確診, 符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5], 且資料完整;②連續(xù)采用核苷(酸)類似物抗病毒治療至少12個(gè)月;③所有患者均按時(shí)接受隨訪與檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并丙型病毒性肝炎、藥物性肝炎及其他免疫缺陷疾病的患者;②抗病毒治療前或治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)PLC的患者;③伴有其他腫瘤疾病的患者;④無法保持定期隨訪及檢查的患者。

    1. 2 方法 對兩組患者的臨床基本資料進(jìn)行收集與整理, 包括性別、年齡、肝癌家族史、糖尿病病史、飲酒史(超過5年)等, 并對其病毒性指標(biāo)進(jìn)行檢測, 包括HBV-DNA、HBeAg以及早期病毒學(xué)應(yīng)答等結(jié)果, 同時(shí)比較兩組基線肝硬化狀態(tài)以及5年后的LSM。分析核苷(酸)類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素。

    1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。對單因素結(jié)果的變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析, P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2. 1 兩組基本資料比較 PLC組中 男性占比為90.5%(19/21), 女性占比為9.5%(2/21);年齡>50歲的患者占比為76.2%(16/21);存在肝癌家族史的患者占比為19.0%(4/21);存在飲酒史(超過5年)的患者占比為42.9%(9/21);伴有糖尿病病史的患者占比為42.9%(9/21)。非PLC組中男性占比為61.0%(25/41), 女性占比為39.0%(16/41);年齡>50歲的患者占比為29.3%(12/41);存在肝癌家族史的患者占比為2.4%(1/41);存在飲酒史(超過5年)的患者占比為17.1%(7/41);伴有糖尿病病史的患者占比為48.8%(20/41)。PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但兩組糖尿病病史比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2. 2 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)比較 PLC組的病毒學(xué)檢測結(jié)果中, HBV-DNA為陽性的患者占比為19.0%(4/21), HBeAg陽性的患者占比為33.3%(7/21), 24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占28.6%(6/21)。非PLC組的病毒學(xué)檢測結(jié)果中, HBV-DNA為陽性的患者占比為2.4%(1/41), HBeAg陽性的患者占比為12.2%(5/41), 24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比為58.5%(24/41)。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%, 均高于非PLC組的2.4%、12.2%, 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    2. 3 兩組肝硬化情況比較 PLC組中初始治療時(shí)確診為肝硬化的患者占比為47.6%(10/21), 治療5年后肝臟硬度檢測值(LSM)<12 kPa的患者占比為33.3%(7/21)。非PLC組中初始治療時(shí)確診為肝硬化的患者占比為4.9%(2/41), 治療5年后 LSM值<12 kPa的患者占比為9.8%(4/41)。PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    2. 4 核苷(酸)類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的多因素分析 經(jīng)多因素Cox回歸分析顯示, 以進(jìn)展為PLC為因變量, 性別[OR=6.432、P=0.124、95%CI=(3.027, 12.283)]、年齡[(OR=7.082、P=0.013、95%CI=(4.326, 11.534)]、家族肝癌史[(OR=5.048、P=0.086、95%CI=(2.758, 10.428)]、飲酒史[(OR=5.063、P=0.086、95%CI=(3.578, 9.686)]、24周病毒學(xué)應(yīng)答[(OR=4.869、P=0.102、95%CI=(2.164, 7.538)]、 HBeAg陽性[(OR=4.576、P=0.095、95%CI=(2.541, 9.046)]、HBV-DNA陽性[(OR=5.725、P=0.072、95%CI=3.276, 7.517)]、基線肝硬化[(OR=6.758、P=0.008、95%CI=3.253, 11.682)]、治療5年后LSM值[(OR=7.062、P=0.011、95%CI=4.849, 12.037)]。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷(酸)類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

    3 討論

    近年來, CHB患者采用核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療的應(yīng)用效果已獲得臨床的廣泛認(rèn)可, 已成為增加CHB患者生存幾率的重要手段[6]。但據(jù)臨床研究表明, 采取核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療并不能完全阻止CHB患者出現(xiàn)PLC的風(fēng)險(xiǎn)[7]。CHB患者在接受口服藥物抗病毒治療5年后仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn), 其IE難以預(yù)測。且據(jù)雅典大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Papatheodoridis)等完成的一項(xiàng)研究表明, 成年CHB患者使用口服藥物抗病毒治療5年后的HCC風(fēng)險(xiǎn)取決于年齡、基線肝硬化狀態(tài)以及5年后的肝臟硬度值。在此, 本文回顧性分析了62例接受核苷(酸)類似物治療的CHB患者的資料, 對其發(fā)展為PLC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討。

    本次研究發(fā)現(xiàn), PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%, 均高于非PLC組的2.4%、12.2%, 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%;差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過多因素Cox回歸分析顯示, 年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷(酸)類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。在以上的分析中, 性別這一變量可能與男性體內(nèi)雄激素水平及吸煙飲酒不良生活習(xí)慣等因素的影響有關(guān), 可增加PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但另有大量研究表明, 抗病毒治療后的女性CHB患者出現(xiàn)肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與全年齡段的男性患者并無顯著差異。因此該相關(guān)性仍有待于進(jìn)一步研究。此外, 研究還顯示, 飲酒史、肝癌家族史等因素與PLC的發(fā)生率也具有密切的聯(lián)系。大量研究表明, 酒精的過量攝入可引起肝細(xì)胞脂肪的變性及壞死, 進(jìn)而造成酒精性脂肪肝及酒精性肝炎的出現(xiàn)[8], 且在CHB患者中, 其肝臟代謝等功能往往弱于常人, 長期的大量飲酒可導(dǎo)致病情的進(jìn)一步發(fā)展, 增加PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。且大量研究顯示, PLC具有家族聚集性的特點(diǎn), 因此, 肝癌家族史對CHB患者的預(yù)后往往存在重要的影響。但此類研究條件往往受到東西方及個(gè)體素質(zhì)等差異的影響, 其結(jié)果存在一定的爭議性。

    HBV感染是PLC發(fā)生的常見原因, 而HBsAg陽性則是HBV感染的重要標(biāo)志, 該現(xiàn)象通常表示患者體內(nèi)的HBV-DNA復(fù)制情況較為活躍, 傳染性強(qiáng)[10]。在接受抗病毒治療的CHB患者中, HBV-DNA轉(zhuǎn)陰后是否出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰是評價(jià)其療效的重要參考指標(biāo), 若在抗病毒治療中一直未出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰, 則其進(jìn)展為 PLC的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加[11]。目前國內(nèi)大部分研究將HBV-DNA低于最低檢測值視為發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答, 其中HBV-DNA的最低檢測值大多為5.00×102 IU/ml[12], 而本次研究則發(fā)現(xiàn), 更低水平的HBV-DNA最低檢測值對于接受抗病毒治療的CHB患者可降低其PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 其中24周內(nèi)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者, 其出現(xiàn)PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低。但由于各地使用的檢測儀器及檢測試劑均有所不同, 因此其檢查結(jié)果尚無統(tǒng)一論證。

    綜上所述, 核苷(酸)類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值<12 kPa均為導(dǎo)致PLC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 可將其用于CHB患者抗病毒治療5年后PLC風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測與檢測中。

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    [收稿日期:2020-04-30]

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